PNAS：DNA修复有望根除HIV
Johns Hopkins大学的研究人员揭开了保护特定免疫细胞不受HIV感染的机制，dUTP和一种DNA修复酶是其中的两个关键元件。dUTP能悄悄潜入病毒DNA就像用隐形墨水写下的密码，而当相应酶读到这一密码时，原本的DNA修复机制就会转而将其切成无用的碎片。这一发现提前发表在一月二十一日的美国国家科学院院刊PNAS杂志上，研究人员指出该发现开辟了从机体根除HIV的新途径。
“数十年来，对于上述元件是否帮助细胞抵御病毒，人们得出了不少相互矛盾的结论，” Johns Hopkins大学医学院药理学和分子科学教授James Stivers博士说。“我们检测了二者在不同细胞类型中的丰度，分析了这些细胞对HIV应答的差异，发现要实现保护效应这两个元件一个都不能少。”
DNA密码由四个核苷酸组成，通常简写为ATGC。在细胞分裂前，DNA复制酶在模板的基础上将这些核苷酸连接起来，以使每个子细胞获得相同的基因组拷贝。然而，由于本不属于DNA的核苷酸dUTP与dTTP非常相似，复制酶有时会错误地将U放到T的位置上。
为了避免产生问题，人类的绝大多数细胞都拥有一种破坏dUTP的酶，将其控制在很低的水平上。但特定免疫细胞——静息细胞(resting cell)缺乏这种质控机制，因为“它们并不复制DNA也不分裂，所以也不在乎是否存在一大堆dUTP，”Stivers解释道。不过除此之外还有另一项质控措施，那就是hUNG2酶。这种酶负责在新复制的DNA链中将错误的U剪切出来，所产生的空隙由另一个修复酶来填补。
Stivers认为这是一个关键信息，因为当HIV这样的逆转录酶入侵细胞时，首先做的就是复制自身基因组，然后将其插入宿主细胞基因组。如果此时细胞中有很多dUTP的话，新合成的病毒DNA就很可能含有许多U，并被hUNG2剪切。问题在于这一过程是否会对HIV和其他病毒产生影响，这也是之前一些研究结论相互矛盾的地方。
为此，Stivers实验室的研究生Amy Weil在体外培养的多种人类细胞中检测了dUTP水平和hUNG2活性，然后分别用HIV处理这些细胞。研究显示，dUTP水平高但hUNG2活性小的细胞容易被病毒感染，病毒基因组充斥着U也能够正常功能。同样，dUTP水平低但hUNG2活性高的细胞也易于被病毒感染。对于这些细胞来说，hUNG2能够切除错误的U，但留下的空隙少能够被较好修复，并不影响病毒DNA。
不过在dUTP水平高且hUNG2活性高的细胞中，修复机制能够将病毒DNA切碎。病毒DNA千疮百孔以致难以修复，“就像是在病毒基因组中投下了一颗核弹，”他说。
研究揭示了dUTP和hUNG2一同作用保护静息细胞抵御感染的机制，研究人员认为这一途径能够在不分裂细胞中有效限制HIV感染。目前，抗逆转录病毒的药物能够有效抑制病毒，但它们遗漏了藏在不分裂细胞中的病毒拷贝，“一旦停止使用抗转录病毒的药物，病毒就又开始复制，” Stivers解释道。他建议设计新的用药策略，靶标受感染细胞的dUTP和hUNG2，以减少藏在不分裂细胞中的病毒。由于其他逆转录病毒也和HIV一样，都将DNA复制作为感染过程的一部分，Stivers指出这一新治疗理念也能够得到推广应用。
