Cell子刊:渐冻症中的关键基因

2014-1-26 10:43 来源: 生物通
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  肌萎缩侧索硬化症ALS又称为渐冻症,是一种目前还无法治愈的神经退行性疾病。哥伦比亚大学医学中心CUMC的研究人员发现,基质金属蛋白酶-9(MMP-9)对于ALS造成的运动神经元退化有重要作用。文章发表在一月二十二日的neuron杂志上。

  ALS虽然会破坏患者的绝大多数运动神经元,但也有少部分神经元不受疾病影响。这项研究为人们解释了这一现象的原因,为治疗这一疾病提供了新的潜在靶标。

  “在ALS中有些神经元不受疾病影响,例如控制眼部活动的神经元,”领导这项研究的Christopher E. Henderson教授说。“如果能够找到这些神经元抵抗ALS的天然机制,我们就可以利用它们的特性开发新的治疗策略。”

  为此,研究人员使用DNA芯片,在抵抗ALS的神经元和受疾病影响的神经元中,对基因活性进行了比较。这些神经元都取自正常的小鼠。

  “我们找到了一些候选‘易感’基因,这些基因只在不能抵抗ALS的神经元中表达。其中MMP-9基因在成年人中高表达,而ALS就是一种成年型疾病,”Krista J. Spiller说,他是文章的共同第一作者。

  随后研究人员证实,MMP-9蛋白只出现在对ALS敏感的运动神经元,不存在于抵抗ALS的神经元。他们进一步发现,MMP-9不仅存在于腰5脊神经,也存在于其他受ALS影响的运动神经元。

  进一步研究这些对ALS敏感的运动神经元,研究人员发现MMP-9在不同细胞中的表达存在差异。快速疲劳神经元(这些涉及跳跃和疾跑等运动的神经元,在ALS中最先死亡)中的MMP-9蛋白最多,而慢神经元(控制姿态,在ALS中仅部分受损)不含这种蛋白。“MMP-9可以指示运动神经元对ALS的敏感程度,”Dr. Spiller说。

  为了测试MMP-9是否在ALS中起到功能性作用,研究人员将敲除了MMP-9的小鼠与SOD1突变鼠(标准ALS小鼠模型)进行杂交。研究显示,在缺乏MMP-9的小鼠后代中,快速疲劳神经元的死亡推迟了80天,小鼠寿命延长了25%。“这是我们在ALS小鼠模型中看到的最大影响,”Dr. Spiller说。

  研究人员又通过药物注射和病毒介导的基因治疗,使SOD1突变鼠的MMP-9失活,结果发现这些处理与杂交的效果相同。

  目前,研究人员正在深入分析MMP-9影响运动神经元功能的具体机制。他们的发现显示,这种蛋白增加了内质网的压力。“我们的目标是进一步理解MMP-9以及相关通路,并在此基础上鉴定新的治疗靶标,”Dr. Henderson说。