夏国良与张美佳师生俩的SCIENCE故事

2010-11-29 16:45 来源: 中国农业大学
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  一个世纪以来,生殖生物学中有一个未解的谜团,那就是:是什么物质抑制了卵母细胞的成熟?最近,这一谜团得以解开。

  中国农业大学农业生物技术国家重点实验室夏国良教授课题组和美国杰克逊研究所John Eppig教授课题组合作研究成果证实:卵泡中的颗粒细胞分泌C-型钠肽及其受体NPR2是控制卵母细胞成熟的重要因子。这一成果发表在今年10月15日出版的《科学》(SCIENCE)杂志上。

  初冬时节,记者慕名采访了这篇论文的通讯作者夏国良教授和他的弟子、论文第一作者张美佳副教授。

师生传承,生殖生物学研究路漫漫

  夏国良教授是我国生殖生物学界的知名学者。1991年,在原北京农业大学获得了博士学位后,夏国良被公派到丹麦国家教学研究医院生殖生物学实验室从事博士后工作,师从国际著名胚胎学家、有着丹麦“试管婴儿之母”美誉的Byskov教授。

  很快,夏国良就参与到Byskov教授“细胞成熟因子的提取和鉴定”课题和研究团队中去。“细胞成熟因子”是Byskov教授在上世纪60年代提出的,但一直没有建立合适的模型来证明这种物质。虽然一度采用小鼠胚胎性腺做模型,但周期长,变化大,稳定性差,收效甚微。夏国良加入到这个课题时,此项研究似乎已经“山穷水尽”难以为继了。

  夏国良参与研究后,提出卵母细胞是鉴定这种物质的好模型。这一方法被Byskov教授采纳,只用了三个月就建立了新的模型,事实证明效果理想,使研究工作进展顺利。到丹麦工作的第十个月,由于工作出色,他从博士后被高薪聘请为客座研究员。

  在丹麦,夏国良和他的同事以实验证明了“卵细胞成熟因子”的性质、结构、分子量,并提纯这种物质,先后在国际最具权威的学术期刊上发表了系列论文。1995年6月,更是在国际顶尖学术杂志NATURE发表论文《细胞成熟促进物质的提取和鉴定》。

  在此之前,1994年1月,在35岁生日那天,夏国良回到祖国。很快,他被破格提升为教授,1995年又评为博士生导师。在回国人员启动基金和国家自然科学基金的资助下,夏国良继续研究促性腺激素诱导卵母细胞体外成熟的作用机制。2001年,他被聘为国家第四批“长江学者奖励计划”教授。

  2002年,夏国良招收了一名新弟子,他就是今天SCIENCE论文的第一作者张美佳。1994年,从当时的西北农业大学动物医学院本科毕业后,张美佳被推荐攻读本校兽医产科学专业硕士研究生学位。1997年硕士毕业后,他来到成都大熊猫繁育研究基地从事大熊猫的繁殖科研工作。2000年10月,赴日本九州大学资源与环境学院从事了为期一年的大熊猫繁殖、猪卵母细胞冷冻等合作研究。归国后的第二年,张美佳来到中国农业大学生物学院师从夏国良攻读生理学博士学位。

  在学习和工作期间,张美佳长期从事哺乳动物的生殖生物学的研究,包括卵母细胞的体外成熟、受精等。而导师夏国良也十分感兴趣的卵母细胞的成熟和受精机理方面的研究,也成为张美佳研究的重点。

另辟蹊径,打开一扇大门开启未知

  “阴阳相和,化生万物,万物生生不息”,生命繁衍是产生一切人类文明的前提。2002年考入中国农业大学,到2005年留校任教至今,张美佳一直从事钠钛系统在卵母细胞减数分裂阻滞中的作用机制研究。

  现代生物技术在动物繁殖领域及人类辅助生殖的应用中,成熟卵母细胞的质量至关重要。以往研究发现,正常卵巢卵泡中的卵母细胞一直停滞于减数分裂的前期,不能成熟,只有在促性腺激素周期性排卵前峰的作用下才能成熟和排卵。卵母细胞成熟阻滞的分子机理是什么?一个多世纪以来,科学家在这方面进行了大量的研究,但始终是未知之谜。虽然上世纪60年代国外就有科学家推测卵巢中分泌一种抑制卵母细胞成熟的小分子蛋白质,但一直没有得到证明。

  在夏国良的指导下,张美佳试图解开这一谜团。

  张美佳的研究从“利钠肽家族”开始。科学家迄今发现,利钠肽家族是由心房利钠肽、脑利钠肽、C型利钠肽及三个类型受体所构成的三个内源型配体系统,它们在中枢神经系统内有广泛分布。

  20世纪50年代,科学家发现心房细胞内含有一种特殊的分泌颗粒,将它称为致“辞密体”。1981年,此生理活性物质经科学家De Bold等鉴定,并将其命名为心房利钠肽(ANP)。1988年,由科学家Sudoh等首先从猪脑中分离纯化了一种新的利钠肽,称为脑利钠肽(BNP)。1990年,Sudoh等又发现了C-型利钠肽(CNP),它与心房利钠肽、脑利钠肽一样,同属于利钠肽系统。不同的是,心房利钠肽和脑利钠肽在健康成人体内分别由心房和心室分泌。相反,C-型利钠肽不是由心脏组织分泌,主要是由脑、脑下腺、血管内皮、肾脏及母体生殖部位等来分泌。

  过去,探讨卵母细胞成熟分子机理的科学家们,都把目光集中在“心脏荷尔蒙”——心房利钠肽、脑利钠肽上,却忽视了利钠肽家族的新成员——C-型利钠肽。

  张美佳也花了很长时间去研究心房利钠肽在小鼠卵母细胞成熟中的作用,虽然取得了一些进展,却始终没有太大的突破。有一天,张美佳的大脑中突然“灵光”一闪:为什么不试试看C-型利钠肽在小鼠卵母细胞成熟中的作用呢?

  英国著名科学法拉第曾有名言:“一旦科学插上‘幻想’的翅膀,它就能赢得胜利”,但在当时,张美佳却不知道这突然降临的“灵感”真的为他的科研找到了一把开启未知世界的“金钥匙”。

  张美佳心无旁骛,潜心钻研。2005年博士毕业时,他已经在卵母细胞的成熟和受精机理研究领域发表了多篇高水平论文,并得以在留校任教的当年就提升为副教授。

  张美佳更加努力。“他最大的特点就是能够静下心来,踏踏实实做实验”,夏国良如此评价这位已成副教授的学生:“过去五年,他经常晚上12点还不睡觉,待在实验室里做实验。”

跨国合作,解开卵母细胞成熟谜团

  “机会总是留给有准备的人”,夏国良、张美佳都十分认同这句话。经过近八年的探索,张美佳迎来了一次好的机遇——2009年,作为国家公派出国留学、派出工作项目的受益者之一,远赴美国杰克逊实验室(The Jackson Laboratory)开展研究工作。

  “这项研究的‘临门一脚’是在杰克逊实验室完成的”,身材高大,性格开朗,酷爱球类运动的夏国良如此形容。而相对腼腆内敛、不苟言语的张美佳也直言:“实验都是在那里完成的,但后来的文章通讯作者、第一作者都是‘外人’,真是很少见的。”

  建立于1929年的杰克逊实验室,是一个非赢利性的独立研究机构。80多年以来,实验室的科学家们一直从事基于小鼠的生物医学研究,并在小鼠的繁育、小鼠遗传学和在研究中如何选择运用自发基因突变小鼠方面积累了大量的宝贵知识和经验。这家被实验动物管理评估认证联合会(AAALAC)认证的实验室,有着良好的实验条件和基因突变小鼠模型,在《The Scientist》杂志评选的“2009年最好的博士后机构TOP40”中排名第二。

  在这里,张美佳和John Eppig教授合作,开始利用自发突变小鼠模型开展研究。根据以往的RNA干扰实验基础,他们首先对C-型钠肽的受体Npr2基因突变小鼠进行激素处理,诱导卵泡的发育,终于使该突变小鼠的表型完美地表现出来了。由于C-型钠肽突变小鼠在出生后7天会逐渐死亡,他们就将该新生小鼠的卵巢移植到具有免疫缺陷的雌鼠肾囊下,让该卵巢上的卵泡充分发育长大。最终的结果与其受体突变小鼠的表型一致。

  研究发现,卵泡中的颗粒细胞分泌C-型利钠肽,并通过其受体NPR2产生cGMP阻止卵母细胞内cAMP的降解,从而抑制了卵母细胞的成熟。只有当周期性促性腺激素峰出现时下调了C-型钠肽的分泌,才能解除其对卵母细胞成熟的抑制,进而引起卵母细胞的成熟和排卵。研究结果证实,C-型钠肽及其受体NPR2缺失将导致卵泡中卵母细胞的提前成熟。

  这一研究为揭示卵母细胞成熟的分子机制提供了重要的理论依据;对于揭示促性腺激素精确调控卵母细胞成熟与排卵的同步化,以及雌性的正常受精等机理具有重要的生物学意义;为今后人类卵巢早衰和卵巢多囊症的发病机理研究提供重要的理论参考;同时也为动物高效繁殖技术的应用奠定重要基础。

  正因为如此意义,一篇题为“Granulosa Cell Ligand NPPC and Its Receptor NPR2 Maintain Meiotic Arrest in Mouse Oocytes”的研究论文才被SCIENCE杂志接收并发表。

  当年,老师夏国良的科研成果在NATURE发表时,年届36岁;与他相似,张美佳今年正值不惑。在未来,迎接我们的还会是怎样的惊喜呢?

采访手记:

  这是一对性格炯异的师生。夏国良教授活泼开朗、和蔼可亲,张美佳博士性格沉稳、含蓄内敛,但在科研工作中却成了最好的“黄金搭档”。老师把握方向,思维开阔,学生严谨踏实,坚持不懈。一如战场,运筹帷幄,决胜千里。

  他们还有些许相同的求学经历:夏国良教授本科就读于宁夏农学院,张美佳博士毕业于西北农业大学,他们的起步并非知名学府;他们都以进入中国农业大学攻读研究生学位踏入科研工作的新殿堂;他们都受益于国家公派出国项目,并抓住机遇书写成长的华丽篇章。

  小时候学自然,对达尔文产生了兴趣,对他的一段话记忆犹新:“我能成为一个科学家,最主要的是:对科学的爱好,思索问题的无限耐心;在观察和收集事实上的勤勉;一种创造力和丰富的常识”,在与夏国良教授、张美佳博士聊天时,能从他们身上体会到这些东西。

  也许,这就是他们成功的秘诀。