化学生物学助力新药研究模式转变
专家们认为，这些研究不仅为肿瘤、炎症等生物学基础研究提供了小分子化合物工具，也将推动疾病治疗领域创新药物的发现。
“基于化学小分子探针的信号转导过程研究”重大研究计划（以下简称“重大计划”）是国家自然科学基金委员会在“十一五”期间启动的第一个重大计划，也是化学生物学领域第一个重大计划。
在该重大计划积极引导下，研究人员将小分子调控信号转导过程基础研究与创新药物发现紧密衔接，在靶标药理学功能确证中充分运用化学生物学的理念和技术，发现了若干高质量的新靶标和新颖的先导化合物。“这些举措和成果真正推动了我国‘基于化学生物学新药研究’模式的确立和发展。”重大计划专家组组长、中科院院士张礼和表示。
完整的“创新链”
过去，新药研发更侧重应用研究、对生物学基础研究用力不够是一个普遍现象。在“重大计划”的引导下，中国科学院上海药物研究所（以下简称“上海药物所”）等在长达八年的研究中，围绕新靶点、生物标志物及先导化合物等关键科学问题开展了研究，完善了药物研发从科学理论提出、到基础研究产出、到ZL申请和药物开发、直至技术转让的“全创新链”。
老药盐酸萘替芬的新用途发现研究便是一个典型的案例。自2012年起，上海药物所研究员蓝乐夫、杨财广、蒋华良与华东理工大学教授李剑合作，致力于通过“抗菌不杀菌”的机制发现新类型的抗菌药物。
“这类被称为‘抗致病力药物’的抗菌新药与传统抗生素的作用机制不同，旨在通过阻断细菌的致病环节，而非直接杀死细菌或抑制细菌生长达到抗菌治疗效果。”研究人员向《中国科学报》记者解释，“这一跳出传统抗生素的抗菌新思路，是积极面对全球性抗生素耐药挑战的努力尝试。”
在“重大计划”资助下，研究人员开展了化学小分子精准调节细菌致病力信号转导过程的基础研究，积极探索运用小分子化合物干预致病力的可行性。他们发现，转肽酶小分子抑制剂不影响细菌生长，却能有效延长耐药金黄色葡萄球菌感染小鼠的生存期。萘替芬通过抑制金黄色葡萄球菌金黄色色素生物合成途径中的节点蛋白CrtN的功能，显著降低了金黄色色素的产生，从而极大限制了金黄色葡萄球菌的感染致病能力。目前，这一化合物ZL已经技术转让给湖北生物医药产业技术研究院有限公司进一步开发。
基础、应用同时发力
表观遗传信号转导通路是国际上药物靶标发现和原创新药发现的新兴前沿领域。研究人员介绍，新药研发通常远远滞后于生物学基础研究，基于表观遗传信号转导通路的新药开发有望与基础生物学研究同时进行，齐头并进。
科学家们已经了解，信使RNA分子腺嘌呤第6位氮原子上的甲基化（简称为“m6A”）修饰是最常见的RNA甲基化修饰，而信使RNA甲基化修饰紊乱与代谢性疾病等重大疾病密切相关。杨财广与罗成、蒋华良等合作针对m6A去甲基化酶FTO识别这一修饰碱基的结构和机制开展小分子调控研究，发现天然产物大黄酸能抑制FTO的去甲基化功能，并且有效干预细胞内信使RNA上m6A的修饰丰度。
研究人员还通过设计高通量筛选方案，发现了靶向FTO的选择性小分子抑制剂——非甾体抗炎药甲氯芬那酸。杨财广课题组与武汉大学周翔课题组合作，成功利用化学探针实现了对FTO蛋白的“可视化”示踪，为进一步研究FTO的分子机制提供了较好的探针分子。
这些课题借助化学探针，研究调节信使RNA上m6A的动态修饰，为肿瘤、代谢紊乱等疾病领域的药物发现进行了可靠的靶标确证研究。“当前，这一领域中，新药发现和基础研究同时发力，将为原创新药研发增添新动力。”研究人员期待。
瞄准更具挑战性前沿
目前，许多新药研发者已经不满足于已知靶点的确认，更具挑战性的前沿方向已经成为这一领域研究者重点瞄准的目标。其中，“蛋白质—蛋白质相互作用”的精准干预被视为新药发现的下一座“金矿”。
蒋华良与芝加哥大学教授何川瞄准了这一前沿方向。他们对铜离子伴侣蛋白的可靶性进行了化学生物学研究。蒋华良介绍，研究人员运用计算药物设计从化合物库中筛选出了一批能结合于两种铜伴侣蛋白Atox1和CCS铜转运界面的化合物，表现出优良的抗肿瘤药效。同时，蒋华良、杨财广与北京基因组研究所研究员刘江合作，发现了能够破坏透明细胞肾癌发病机制中两种关键蛋白SPOP和PTEN相互作用的SPOP抑制剂。
科学家们围绕蛋白质相互作用的调控机制和信号通路，还发现抗炎药物新靶点和候选药物。例如，厦门大学吴乔课题组运用小分子化合物干扰p38激酶通路上的蛋白质相互作用，发挥了更高效抑制炎症的功能，为抗炎药物研发提供新靶点和新思路。
专家们认为，这些研究不仅为肿瘤、炎症等生物学基础研究提供了小分子化合物工具，也将推动疾病治疗领域创新药物的发现。
此外，南京大学徐强课题组发现穿心莲内酯能通过诱导巨噬细胞发生线粒体自噬，减轻结肠炎并最终抑制结肠癌的发生，其中一个化合物已经进入临床试验。清华大学刘刚课题组合成了天然肿瘤药物紫杉醇与胞壁酰二肽模拟物的共缀物(MTC-220)，能协同抑制肿瘤微环境内的炎性细胞因子，进而抑制肿瘤转移及肿瘤生长，该化合物正在申报临床试验。
在参与重大计划的科学家看来，该重大计划实现了卓有成效的靶标成药性功能性研究与验证，获得了具有自主知识产权的新候选靶标和新颖结构的先导化合物，发展了“基于化学生物学的新药研究”的新模式，充分展现了化学生物学模式在创新药物研究中的重要地位和前景。
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