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JBC：张宏研究组解析细胞自噬基因

2012.7.12

　　来自北京生命科学研究所等处的研究人员发表了题为“Differential function of the two Atg4 homologues in the aggrephagy pathway in C. elegans”的文章，发现了线虫中的Atg4的两个同源基因在细胞自噬过程中表现出了不同的剪切活性，同时存在着一定程度的功能丰余性。相关成果公布在Journal of Biological Chemistry杂志上。

　　文章的通讯作者是北京生命科学研究所张宏研究员，第一作者为博士研究生吴凡，其他研究人员包括李玉平，王付欣以及日本的Nobuo N. Noda博士。这项研究得到了科技部和北京市政府的资助。

　　细胞自噬在进化过程中是高度保守的，在生物体的生长发育，应对环境胁迫等生理过程中发挥着重要作用。参与自噬作用的多数分子(简称为atg基因)在酵母和多细胞生物中是保守的，但自噬作用的机制在多细胞生物中较之酵母复杂得多。同一酵母的Atg蛋白在多细胞生物中拥有多个同源基因便是这种复杂性的一个重要体现。

　　Atg4是一种半胱氨酸蛋白酶，可以通过剪切和去脂作用调节Atg8蛋白的脂化修饰。在哺乳动物细胞中，分化出了四个Atg4的同源基因，Atg4A、Atg4B、Atg4C和Atg4D，但它们各自的功能分化和生理学上的意义仍是未知。

　　秀丽线虫中包含了两个Atg4的同源基因，atg-4.1和atg-4.2。在这篇文章中，研究人员通过遗传筛选获得了七个atg-4.1的突变体，显示出在自噬作用底物蛋白聚集体降解上的缺陷。

　　在atg-4.2失去功能的情况下，自噬作用底物降解没有出现明显缺陷。LGG-1/Atg8的前体只在atg-4.1的突变体中大量积累。研究人员发现atg-4.1和atg-4.2同时功能缺失是致死的，并且在其胚胎时期不能检测到LGG-1/Atg8的脂化修饰形式。

　　体外酶活分析表明ATG-4.1对LGG-1的剪切作用比ATG-4.2更为高效。外源性表达剪切后的LGG-1/Atg8形式可以解除atg-4.1的突变体中蛋白聚集体降解上的缺陷，并在一定程度上缓解atg-4.1; atg-4.2双重突变体中蛋白聚集体的累积。

　　张宏研究组近年来在自体吞噬研究领域获得了许多重要的成果，曾在Cell上发文，报道了4个多细胞动物特异的自噬基因，发现自体吞噬作用优先降解蛋白聚合物，尤其是在动物体发育的过程中，选择性自体吞噬倾向于选择具有显著生理学意义的蛋白聚合物，这让我们对高等生物中自噬机制有了进一步了解。

实验室基因沉默哺乳动物

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