上海药物所等超分子给药系统研究取得进展
超分子给药系统可以增加药物溶解度和生物利用度。药物(客分子)与辅料(主分子)结合的动力学常数kon、解离的动力学常数koff，决定药物从给药系统中解离、吸收的分子机制。中科院上海药物研究所张继稳课题组与上海应用技术学院许旭教授、沈阳药科大学孙立新教授研究组合作，将“考虑药物-受体结合动力学行为”的药物发现新理念运用到超分子给药系统评价，发展了表征超分子解离的koff高效液相色谱理论和方法。
现有以药物-蛋白质体系为对象的表面等离子共振(SPR)等koff实验测定方法，不适用于主客识别特异性差、作用较弱(K<105 M-1)、解离较快(弛豫时间< 1 s)的以环糊精为代表的超分子体系。李海燕、葛静文等对定量亲和色谱(high performance affinity chromatography, HPAC)技术进行了修正，发展了基于常规高效液相色谱装置的快速测定药物环糊精超分子koff技术。该研究以对乙酰氨基酚、舍曲林与β-环糊精的超分子为研究对象，将带流出分析和色谱峰拟合相结合，获得不同流速条件下保留物质(药物)和常规死时间物质(水)在β-环糊精键合柱和空白硅胶柱上的保留时间、半峰宽和塔板高度。基于药物与水在流动相中的扩散系数差异，同时考虑静态流动相传质阻抗，校正获得理想死时间物质的塔板高度，测得的koff值重现性较好。该研究提出了适用于药剂学常见超分子体系的koff研究新方法，丰富了主客分子相互作用分子动力学研究的色谱理论。研究成果近期发表在分析化学国际杂志Journal of Chromatography A (2013, 1305: 139~148)。
该研究首次将亲和色谱技术应用于超分子动力学评价的药剂学领域，实现了超分子koff的低成本、快速测定。所建方法通过常规色谱仪即可测定koff，可与紫外、荧光及质谱等多种检测器联用，在低浓度、水溶性差药物相关的koff检测方面较SPR更具优势，并有望成为与SPR互补的koff测定方法，用于其他主客分子相互作用，如药物-功能性超分子、药物-转运蛋白、药物-靶标的koff低成本、快速测定。
采用修正的HPAC方法测定药物环糊精超分子koff的原理与流程图(t为保留时间;σ为色谱峰半峰宽对应的方差;H为塔板高度;脚注M代表死时间物质;脚注T代表理想死时间物质;脚注C代表常规死时间物质;A为涡流扩散系数;B为纵向扩散系数;C为固定相传质阻抗系数;u为线速度;k为保留因子)
