复旦长江学者Cell子刊触及渐冻症的根源

2014-4-04 10:48 来源: 生物通
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  威斯康辛大学麦迪逊分校的研究人员,通过iPS技术生成了渐冻症神经细胞。他们对这些细胞进行研究后发现,神经丝形成故障很可能就是这种疾病的根源。这项研究于四月三日发表在Cell Stem Cell杂志上,文章的资深作者是威斯康辛大学麦迪逊分校的神经科学家张素春(Su-Chun Zhang)教授,他也是复旦大学的长江学者奖励计划特聘教授。

  肌萎缩侧索硬化症ALS又称为渐冻症,会导致患者发生瘫痪甚至死亡。据ALS协会统计,目前美国的ALS患者已经达到了三万。此前,科学家们在一些ALS患者体内发现了一个基因突变,并将该基因转到动物体内,以便寻找能够治疗这些动物的药物。但这一方案至今还未能成功,张素春教授说。

  ALS中出现问题的细胞是运动神经元,它们负责指导肌肉的收缩。大约十年前,张教授首次从人类胚胎干细胞生成了运动神经元。后来,他又将皮肤细胞诱导成为iPS细胞,并将其转化成为运动神经元。

  iPS细胞拥许多有与供体相同的特征,可以帮助人们构建疾病模型。张教授认为,与传统的遗传学方案相比iPS具有关键的优势,“传统方法只能研究已知的致病基因,而iPS细胞可以来自任何患者,并生长成为患病细胞(如ALS 运动神经元)。这为疾病研究提供了一条新的途径。”

  在这项新研究中,张教授、陈红(Hong Chen)及其同事通过iPS技术,将ALS患者的皮肤细胞重编程成为运动神经元。他们在这些运动神经元中,研究了组成神经丝(neurofilament)的蛋白。神经丝负责将多种物质运送到神经细胞的远端,这些物质包括给肌肉发送信号的神经递质,以及负责提供能量的线粒体等。

  控制足部肌肉的运动神经元大约有三英尺长,因此神经递质需要一段很长的旅程,才能从细胞体到达这些肌肉。缺乏这种联系的患者会出现瘫痪,而ALS的最初迹象往往就是足部和腿部的瘫痪。

  科学家们已经知道,在ALS中畸形蛋白形成的“缠结”阻断了神经纤维的通道,并最终导致神经纤维发生故障甚至死亡。而这项新研究指出,这些缠结的形成是由于神经丝缺乏一种蛋白组分。

  张教授介绍道,“神经丝是细胞的支柱,但它也在不断的发生变化。这些蛋白需要从合成地(细胞体)运送到远端,然后再运回来进行回收。如果这些蛋白不能正确合成和运输,就会形成缠结并引起一系列问题。”

  研究团队发现,上述缠结的根源在于组成神经丝的蛋白亚单位。“我们认为,神经丝形成时的一步错误调控,是ALS的发病原因。”研究人员指出,iPS形成的运动神经元比较年轻,因此可以判断上述错误发生在早期,这意味着它很可能就是疾病的根源。如果能够靶标这一过程,就可能挽救神经元。

  在这项研究中,研究人员通过去除指导缺陷型蛋白形成的基因,挽救了体外培养的神经细胞。现在他们正在此基础上,筛选和测试有治疗潜力的新药物。