研究发现中心体复制调控新机制

2014-1-24 10:01 来源: 生物通
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  来至美国梅奥医学中心的研究人员发现关于中心体复制调控的新机制,近日细胞生物学著名期刊《细胞科学杂志》(Journal of Cell Science)在线发表了这一研究成果。该项研究首次报道一个磷脂酰肌醇激酶分子参与调控中心体复制,对在分子水平上理解中心体复制过程具有重要意义,并有助于阐明中心体异常导致纤毛病,发育缺陷和肿瘤等疾病的机制。

  中心体由一对由微管组成呈桶形的中心粒以及无定形的中心粒周围物质组成,为细胞主要的微管组织中心。此外, 中心体还参与有丝分裂和纤毛发生等一系列重要的细胞过程。中心体随着细胞周期会自行复制,成熟,并随细胞分裂被平均分配到子代细胞中。中心体数目和结构的稳定对于维持其正常功能至关重要。正常情况下, 一个细胞周期内中心体只能复制一次,且一个母中心粒只能产生一个新的中心粒,提示细胞对中心体复制过程存在精确的调控。研究表明,中心体数目或结构异常是导致有丝分裂出错的主要原因之一;同时,中心体异常与多种恶性肿瘤,发育缺陷和纤毛病等有着密切的联系。然而目前对中心体复制过程中的调控机制仍知之甚少。

  保罗样蛋白激酶4(PLK4)是该家族功能独特的新成员,被认为是中心体复制过程的“发令枪”,PLK4可能通过其蛋白激酶活性磷酸化某些新中心粒组装过程的关键分子,从而调控该过程。在缺少PLK4的细胞中, 中心体复制过程完全不能发生;相反,PLK4过表达会导致复制过程失控,在每个母中心粒周边生成多个子中心粒。因此,细胞内必须有精确调控机制将PLK4的活性维持在一定水平,以保证中心粒正确生成。

  PIPKIγ是细胞中一种参与细胞附着,移行和极化等过程的磷脂酰肌醇激酶。梅奥医学中心的徐清问博士等研究人员首次观察到PIPKIγ定位于中心体。和PLK4相似,PIPKIγ在中心体的定位依赖于一个名为CEP152的结构蛋白。利用超高分辨率荧光显微技术,发现PIPKIγ和PLK4一样位于中心粒的近端,提示PIPKIγ可能在中心粒生成中起作用。通过RNAi技术敲低PIPKIγ后,本应生成一个原中心粒的母中心粒周边同时出现了多个原中心粒;相反,在细胞中过表达PIPKIγ可抑制由PLK4或者羟基脲(将细胞阻滞在G1/S期交界)诱导的中心粒增生,有力证明PIPKIγ是一种新型的中心体复制负调控分子。

  进一步研究发现,PIPKIγ可以直接结合PLK4中的隐匿型保罗样结构域,并部分抑制PLK4活性。这些结果提示PIPKIγ的调控功能可能是通过结合PLK4并微调其激酶活性实现。

  该研究属国际上首次报道磷脂酰肌醇激酶参与调控中心粒复制,对在分子机制上阐述这一细胞过程具有重要意义,并有助于进一步研究中心体异常在多种人类疾病发生中的病理作用。国际同行专家评价该研究“新颖而有趣”,“对该领域具有重要贡献”。该项研究在美国明尼苏达州梅奥医学中心完成。徐清问博士为本文的第一作者,其2009年毕业于北京大学医学部免疫学系,获理学博士学位,现为梅奥医学中心博士后研究员。凌堃博士为本文的通讯作者,2001年毕业于中科院上海生物化学与细胞生物学研究所,获理学博士学位,现为梅奥医学中心助理教授。