Nature子刊揭示癌症转移新机制

2014-1-26 09:46 来源: 生物通
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  想象一下,有两名司机,每个人手中都有一把与同一辆车相匹配的钥匙。司机1只是想打开汽车的点火装置,让汽车空转、做好准备等待行驶。而司机2却想将它带上毁灭性的惊心之旅。

  德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家们鉴别出了与这一例子相似的两种蛋白质,它们结合到一种叫做FGFR2的重要细胞生长因子受体的相同结合位点上,可导致完全不同的两种结果。

  “两种蛋白竞争结合FGFR2,其中一种叫做Plcγ1的蛋白将促进癌细胞转移。另一种蛋白则会降低发生这种状况的机会,”生物化学和分子生物学教授John Ladbury博士说。

  在发表于《自然结构与分子生物学》(Nature Structural & Molecular Biology)杂志上的最新研究论文中,Ladbury描述了这种竞争,确定了Plγcl的作用以及它与阻断转移的生长因子受体结合蛋白2(Grb2)的关系。

  在2012年发表于Cell杂志上的一篇论文中,Ladbury和同事们证实Grb2与FGFR2结合,将其维持在检查点,准备被生长因子激活向其他蛋白发送信号的状态。在执行这一功能时,Grb2阻止了Plcγ1一类的其他蛋白质与FGFR2结合。

  Grb2越多,Plcγ1越少,可阻止转移

  这些相互作用发生在生长因子正常激活FGFR2之外,因此在细胞中具有最高浓度水平的蛋白会赢得竞赛与FGFR或FGFR2结合。Ladbury说:“在Grb2耗竭的细胞中,Plcγ1与受体结合,提高细胞的运动性——使细胞能够移动,脱离肿瘤,侵袭其他组织和扩散。”

  Ladbury说,定量患者肿瘤中这两种蛋白的相对浓度,有可能被开发为用来评估癌症扩散可能性,指导治疗决策的可靠标记物。

  例如,分析一名卵巢癌患者的初期表现可以指出,早期除采用手术对抗转移之外是否还需要化疗。Grb2低水平表达的卵巢癌患者癌症扩散的风险有可能增高。

  在至少5种癌症中的权衡事件

  分析20种癌细胞系,包括肺癌、卵巢癌、肾癌、乳腺癌和结肠癌的发表数据,显示癌症的迁移潜能与Plcγ1和Grb2的相对表达浓度有关。Plcγ1过表达和Grb2低表达会导致高转移可能性,而高Grb2和低Plcγ1表明了低癌症扩散可能性。

  Ladbury和同事们开始着手解释这种关系,和它的显著效应与一系列细胞系实验之间的关系:

  • Grb2阻断了Plcγ1结合FGFR2

  • 两种蛋白利用了一种相似的结构域与FGFR2上同一位点结合

  •.与FGFR2结合激活了Plcγ1

  • Plcγ1过表达促进侵袭其他组织,这是转移中的一个重要步骤。

  所有这些过程均发生在一种生长因子刺激FGFR2起作用之前、处于细胞稳定状态时,这就是该研究小组2012年的研究发现如此引人注目的地方。两种蛋白均利用了SH3结构域来连接FGFR2,这种结构域不会在正常信号转导中使用。

  FGFR2跨越细胞膜,用它的胞外结构域接受生长因子,用它的胞内结构域传递激活信号,向其他的蛋白下达命令执行它们的功能。在这种情况下,就通常意义来说没有活性信号。

  细胞背景活动中发生的重要事件

  Ladbury说:“一种蛋白可以利用SH3结构域找到一种受体是个全新的观点。在细胞中有许多的背景活动,只是为了使它们维持空转,而我们一直忽略了那种情况下发生了什么。现在,我们证实如果背景活动被扰乱,就可以导致癌症。”

  Ladbury研究小组正在继续从事研究,定量癌细胞系中Grb2、Plcγ1和FGFR2各自的总量,评估什么水平有可能表示预后。此外,他们正在调查其他的受体结合包含SH3结构域的蛋白质的潜能,以构建出更全面的图像:哪些信号通路参与维持了细胞的稳定状态。