当细胞核中的遗传物质开始分离的时候，一种称为ATM蛋白开始行使功能，这种蛋白由共济失调-毛细血管扩张突变基因（ataxia-telangiectasia mutated gene，ATM基因）编码。近期来自萨克生物研究学院（the Salk Institute for Biological Studies）的研究人员惊讶的发现，当ATM发挥出全部的作用的时候，染色体缺口上DNA的以侧区域与受损位点本身同样重要。至今为止，科学家们都认为只有已经激活了的ATM能修复DNA受损位点，但是Salk研究小组的这项发现则表明情况恰恰相反。这一研究成果公布在《Nature Cell Biology》杂志上。

文章的第一作者游中胜（Zhongsheng You）博士介绍道，“我们发现有效的ATM活性只出现在它与DNA缺口侧面区域有物理性接触的时候”，“当我们阻断这一邻近区域，ATM活性就会极大的下降”。

Salk分子与细胞生物学实验室的Tony Hunter教授表示，“‘on scene’激活ATM保证了局部DNA修复应答的进行，但是整体应答的幅度还是决定于细胞中双链缺口的数目。”

我们的遗传物质，即DNA在受到譬如太阳紫外线照射这样的外部来源损伤，或者活性氧分子的内在来源损伤下不断的受损，但幸运的是，细胞进化出了一套巧妙的监测机制检查和修复受损DNA。

在最具威胁性的DNA损伤：双链断裂这一情况下，ATM协调着细胞应答。ATM作为一种激酶——一种能用磷酸修饰底物的酶——激活了DNA修复的许多酶类，也激活了细胞周期调控子。从而细胞周期就能在DNA修复之后才继续进行，以防细胞直接通过受损遗传物质，避免引发癌症的突变，如果损伤不能修复，细胞就会进行程序性死亡。

像是共济失调-毛细血管扩张症(ataxia-telangiectasia,A-T)这种较罕见的遗传病就是由于ATM基因突变所致，研究证实A-T患者与基因携带者存在对辐射引起的DNA双链断裂修复的缺陷，而出现基因组的不稳定性，表现为对辐射的高度敏感和肿瘤易发倾向。

许多研究自ATM在10年前被发现之后都集中在ATM下游靶标处，但是受损DNA激活ATM的精确机制至今并不清楚，为了了解这一具体机制，You等人利用了由未受精蛙卵中获得的细胞分离物的一个独特的特征：将线状DNA片段加入到这些提取物中，能模拟细胞DNA中DNA双链缺口——ATM进行快速自我激活，并且细胞周期也同时“急刹车”。

Salk研究人员将DNA片段处理成了不同的长度（80bp-10kb），并且实验加入同样数目的分子，猜测是末端或“breaks”的数量，而不是大小起作用，然而情况并不是这样，You说，“越长，越好”，“有效的ATM激活严格依赖于DNA缺口的数量和受损DNA分子的总长度。”

这个令人疑惑的观察结果导致研究人员对DNA缺口邻近处在激活过程中的作用产生了疑问，进一步研究发现ATM在聚集到受损DNA末端以侧区域之后被协同激活，“这个机制提出ATM活性是与受损DNA偶联在一起的，这样就能确保ATM在少数几个DNA缺口应答的时候快速被激活。”

另外，DNA并不是散布在细胞核中的，而是与组蛋白紧密结合在一起，整个组装起来就形成了染色质，Hunter表示，“我们的发现说明来自DNA损伤应答的一个重要信号除了源自DNA损伤本身，也来自于DNA缺口以侧被修饰了染色质。”

原文检索：
Published online: 21 October 2007; | doi:10.1038/ncb1651
Rapid activation of ATM on DNA flanking double-strand breaks
『Abstract』

ATM基因是怎样被激发的

ATM是在遗传性疾病共济失调-毛细血管扩张病中发生突变的基因，为一种蛋白激酶编码，而这种蛋白激酶是细胞对DNA双螺旋链断裂产生响应的主要调节物质。ATM在正常状态下是不活泼的。那么，当DNA损伤发生时（例如由于离子化辐射使DNA受到损伤时）它是怎样变得活泼的呢？这个问题是了解在正常状态和疾病状态下它的功能的关键。现在，研究表明，ATM蛋白作为一种不活泼的二聚物存在于正常未受损伤的细胞中，激酶域与丝氨酸残体1981周围的一个区域连接在一起，是该蛋白“FAT”（focal adhesion target的缩写）域的一部分。只会诱导少量DNA链断裂的低剂量离子化辐射，至少可以激活所存在全部ATM蛋白中的一半，可能是通过对染色质结构变化产生一种响应实现的。