Nature子刊：miRNA的基因编辑与黑色素瘤的生长转移有关
尽管研究结果仅仅限于黑色素瘤，但是参与该研究的人就人员认为，这种机制也有可能在其他类型的癌症中发现。这些出现在《Nature Cell Biology》上的数据，也可能成为治疗癌症的新的靶点。
A-I编辑是RNA编辑中最常见的一种形式，其是由作用于RNA（ADAR）的腺苷脱氨酸酶的活性介导的。此类RNA编辑发生在例如miRNAs等调节RNAs中，在2013年Wistar研究所的一个团队报道了一种特异性而定ADAR酶-ADAR1，这种酶能够在不依赖RNA结合的方式中与Dicer直接相互作用，，其能够增加miRNA的加工，RISC装载miRNA和靶向RNAs的沉默。
同一年，MD安德森研究所的Menashe Bar-Eli和他的同事们也发表了一份报告，表明ADAR1在转移性黑色素瘤中表达往往减少，在体内敲除该酶后致瘤性出现了增加。
在这项工作中，他们证明了ADAR1控制了超过100个与肿瘤生长相关的基因的表达，黑色素瘤细胞的特异性能够通过两个miRNA的过表达抑制ADAR1-miRNA17和miRNA432-这两个miRNA都是直接靶向ADAR1的转录的。
先前，Bar-Eli已经报道了转录因子环AMP应答元件结合蛋白或者叫做CREB，其能够通过抑制肿瘤抑制因子AP2α的表达来促进黑色素瘤的恶性进展。
作为CREB其他下游靶标鉴定工作的一部分，他和他的团队在高转移性黑丝素瘤细胞中沉默了转录因子，然后进行转录因子基因表达的分析。
具体信息可以参考《Nature Cell Biology》上的文章，研究人员发现，当CREB被抑制的时候，ADAR1表达增加。他们也发现，ADAR1的表达和其RNA编辑的活性，减少了黑色素瘤的进展。
MD安德森团队将ADAR1沉默的黑色素瘤细胞传递到小鼠下皮中，他们观察到了肿瘤生长的显著增加，以及肺转移，这些结果是与ADAR1活性没有被抑制的癌细胞相比较得出来的结果。同时，ADAR1的过度表达与黑色素瘤细胞的减少生长和自发转移抑制相关。
假设ADAR1抑制作用与其对miRNAs的作用相关，该团队在两个不同的转移性黑色素瘤细胞中进行了miRNA表达检测：一种是具有其转移潜能的细胞，其中ADAR1受到了抑制，另一种是高转移性的细胞，其CREB是处于沉默状态的。科学家们在两个检测中，鉴定了数百个miRNAs表达的变化，在两组中，有12个位置都出现了变化。研究小组发现，A-I编辑发生在三个位置：miR-378-3p，miR-324-5p和miR-455-5p。
研究人员将重点放在了miR-455-5p，因为其含有两个ADAR1介导的A-I RNA编辑位点，Bar-Eli说道，并且其试图找出miRNA的野生型和编辑型存在什么样的区别。
正如预期，在非转移性黑色素瘤细胞中找到了编辑的形式，并且在转移性细胞中发现了非编辑的形式，并且这两种形式完全靶向不同的基因组。
通过野生型miR-455-5p靶向的基因是CPEB1，其是一种已知的抑癌因子。
MD安德森的研究者接下来将在体外比较野生型和编辑的miR-455的活性，并发现其生物学功能是不同的，每一个识别一组不同的基因。鉴定为野生型的miR-455-5P的一个靶向基因是CPEB1，其是一种已知的肿瘤抑制基因。
进一步的实验表明，当ADAR1在黑色素瘤细胞中过表达的时候，野生型miR-455的水平降低，并且编辑过的miR-455的水平上升，CPEB1的表达在mRNA水平上上升了两倍，在蛋白水平上上升了1.5倍。当ADAR1沉默时，CPBE1表达下降。此外，伴随着野生型miR-455的过表达，CPEB1水平下降，但是miRNA的编辑形式表达也出现了增加。
为了探讨这一发现的治疗潜力，Bar-Eli与MD安德森的Anil Sood及其他人，使用miR-455-5p的拮抗剂，在黑色素瘤的小鼠模型中检测了miR-455-5p野生型和编辑版本的作用。未经编辑的miRNA会增强黑色素瘤的生长和转移，而编辑过的版本和RNA拮抗剂能够抑制这些功能。
对于Bar-Eli，该发现不仅表明，miR-455-5p可能可以成为治疗黑色素瘤的靶标，同时其也可能能够用于其他的癌症。
值得注意的是，其他团队也有将miRNAs的RNA编辑与肿瘤侵略性联系起来，包括2012年报道胶质母细胞瘤的一个团队，“我认为它不会被限制在黑色素瘤中，”他说。
Sood对此表示同意，他说，“如果在其他癌症中没有这种关系，其会感到十分震惊。如果我们的假设是正确的，那么miR-455-5p将会是一种在各种肿瘤中，减缓甚至阻止肿瘤生长的一个十分有价值的药物靶标。”
不过，这样的治疗方式还需要其他的显著的检测，以便大家更好的了解miR-455的整体作用。
“你肯定不想在某个位置，拮抗某个miRNA，然后产生一个良好的作用，然而，你最终发现，这样的做法会对其他位点产生不好的影响。”
-
科技前沿
