南开大学长江特聘教授陈佺自噬研究成果刊登Cell Research
生物通报道：自噬需要多种多样的膜来源，并涉及mATG9（ATG家族中唯一的膜蛋白）的膜转运。然而，mATG9转运以启动自噬的分子调控，仍不明确。目前，来自南开大学、中科院动物研究所和广东医科大学的研究人员，确定了两个保守的经典接头蛋白，分选mATG9胞质N末端的信号，这介导了mATG9从质膜和反面高尔基体管网状结构（TGN）的转运。相关研究结果发表在12月9日的《Cell Research》杂志。南开大学生命科学学院的陈佺教授和朱玉山教授，是本文共同通讯作者。
单个细胞不断地监测着环境和细胞的线索，以保持细胞的平衡，并在不同的条件下生存。为了响应亚致死应力，细胞的新陈代谢经历了快速的自适应变化，以保护自己免受潜在的伤害。这是通过一个多层面的细胞程序精心策划的。介导正常细胞平衡和应激适应的一个关键通路是自噬。自噬是一个细胞生存过程，在这个过程中，细胞质部分和损坏或无用的细胞器，被卷入一个双层膜自噬体，并传递到溶酶体用以降解和回收利用。主要的自噬途径包括ULK1 / ATG13 / FIP200复合物、磷脂酰肌醇-3激酶复合物和mATG9循环机械的激活，以启动吞噬泡/隔离膜的形成，从而导致后续自噬体的膨胀和成熟。在正常生理条件下，细胞自噬被维持在一个基本稳定的水平，负责蛋白质质量控制和细胞内细胞器的周转。为了响应营养剥夺或其他亚致死胁迫，自噬被增加到一个高的通量以有效地降解和回收细胞质成分，用于体内平衡和细胞生存。自噬缺陷与退行性疾病、炎症性疾病、代谢性疾病和肿瘤疾病有着因果关系。
多个膜的来源，包括线粒体、内质网（ER）、高尔基体和质膜，在应力条件下都能促进新生自噬体的形成。这些不同膜来源的调动，需要动态膜运输活动。值得注意的是，mATG9——ATG家族中唯一的跨膜蛋白，被发现通过质膜、反面高尔基体网络结构（TGN）、早期内涵体、晚期内涵体和再循环内体而转运。在饥饿诱导的自噬过程中，mATG9从TGN移动到外围池，并与溶酶体标记和自噬标记LC3共定位。mATG9的再分配似乎是由ULK1介导的，因为它可被ULK1敲除所抑制。
此外，据报道，一小部分mATG9驻留在质膜上，并可以与AP2结构相互作用，以通过网格蛋白介导的内吞而内化。内化的mATG9从早期转运到回收内涵体，以与ATG16L1阳性结构融合。已有研究表明，包含TBC域的两个RABGAps——TBC1D5和TBC1D14，参与调节mATG9转运和自噬体形成。在自噬过程中，TBC1D5与LC3、AP2复合物和mATG9相互作用，这种相互作用可能将mATG9囊泡招募到自噬体膜。TBC1D14，先前被确定为自噬的负调节因子，可结合RAB11并抑制囊泡从回收内涵体的转运以及自噬体形成。
最近的一份报告表明，mATG9转运是由TBC1D14和TRAPPIII复合物调节的，独立于ULK120。TRAPPIII复合物通过TBC1D14到管状回收内涵体的招募，可激活RAB1促进内涵体-高尔基转运，这可能回收mATG9以维持自噬通量。
尽管自噬研究已有了重大进展，但是调节mATG 9转运以及使上游养分感知信号与mATG9转运相协调、以在正常或饥饿条件下调整自噬通量的确切分子机制，仍然是难以捉摸的。在这项研究中，研究人员确定了两个分选mATG9 N末端中的信号的接头蛋白，可由AP1和AP2络合物识别，以介导mATG9从质膜和TGN的转运。Src激酶可通过直接磷酸化Tyr8上的mATG9，促进mATG9和AP1 / 2复合物之间的相互作用，并且这种磷酸化是基本的mATG9运输所必需的。研究人员还发现，为了应对饥饿，Tyr8上的mATG9 被Src磷酸化，可功能性地与ULK1的Ser14磷酸化合作，促进mATG9从质膜和近核区到外围池的再分配，以用于自噬启动。
（生物通：王英）
注：陈佺，南开大学教授。2003年国家“杰出青年基金”获得者； 2009年教育部“长江教授”获得者。1993年自中国科学院动物研究所博士毕业，之后赴英国Manchester大学和美国Cleveland Clinic Foundation的Lerner Research Institute从事博士后研究。1999年获美国癌症研究会青年学者奖。获2005年度中国科学院“优秀研究生指导教师”奖。2000年在中国科学院“百人计划”支持下在动物研究所组建“细胞凋亡和肿瘤生物学”研究小组。2000－2006年任生物膜与膜生物工程国家重点实验室主任。 主要从事细胞凋亡信号传导和线粒体生物学研究。实验室同时也开展癌症干细胞方面的研究。在Journal of Biological Chemistry, Journal of Cell Science, Oncogene, FASEB journal, Hepatology, Clinical Cancer Research等杂志发表论文近40篇。
朱玉山，南开大学生命科学学院教授。研究方向：线粒体生物学与肿瘤生物学；着重关注线粒体在细胞凋亡中的关键作用，线粒体质量控制与肿瘤发生相关研究。相关论文发表在Nature Cell Biology，Nature Communications，Molecular Cell, Cell Research, Autophagy, Protein Cell, Clinical Cancer Research, Journal of Biological Chemistry等杂志。
