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Nature:CRISPR/Cas系统介导细菌躲避宿主免疫系统

2013.4.15
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  CRISPR/Cas(规律成簇的间隔短回文重复)是细菌用来抵御病毒的一个基因系统,该系统在基因工程领域的应用潜力巨大,由此吸引了许多科学家的注意。而埃默里大学(Emory University)的研究人员发现,这一系统还能帮助细菌躲避哺乳动物的免疫系统,相关研究论文刊登在了近期出版的《自然》(Nature)杂志上。

  乳品行业的研究者们,希望能够阻止噬菌体和病毒对奶酪/酸奶生产的影响,他们在研究中发现了作为细菌免疫系统的CRISPR。细菌能够将噬菌体的DNA片段整合到CRISPR区域,并利用这一信息抵御噬菌体的入侵。

  现在,埃默里大学医学院和埃默里疫苗中心的科学家们发现,细菌Francisella novicida的传染力依赖CRISPR系统。这种细菌是Tularemia致病菌和脑膜炎致病菌的近亲。研究人员发现,F. novicida在哺乳动物细胞内生长时,会通过CRISPR系统关闭自身的一个基因,以避免被宿主免疫系统发现并摧毁。他们认为,抑制CRISPR系统能够使细菌在免疫系统面前显形,这一发现有望加速相关疫苗的研发。

  F. novicida主要感染啮齿类,极少感染人类。这种细菌往往被用作研究F. tularensis的模型,而F. tularensis是潜在的生物武器。研究人员分离了CRISPR系统存在缺陷的F. novicida菌株,发现CRISPR系统中的一个蛋白对其毒力有重要影响。研究人员表示,该突变对细菌的影响很大,野生型F. novicida会杀死小鼠,而突变型过几天就被机体清除。

  研究显示,在细菌感染哺乳动物细胞时,需要一个CRISPR基因关闭脂蛋白的合成,脂蛋白是细菌细胞膜的组成成分。如果将宿主的免疫细胞比作大海中的鲨鱼,那么对于它们来说,细菌脂蛋白就如同海水里的血一般充满着吸引力。因此,为了不被免疫系统发现,细菌就必须关闭脂蛋白的生产。

  研究人员解析了CRISPR系统关闭脂蛋白合成的机制。细菌的CRISPR系统包括蛋白编码基因,和重复的噬菌体DNA片段。这些重复片段所生成的RNA,会引导Cas9酶对噬菌体DNA进行切割。

  研究人员发现,F. novicida的CRISPR系统还会生成一种RNA,引导Cas9对脂蛋白基因进行调节。研究人员指出,Cas9调节系统使F. novicida能够在适当的时候有效下调脂蛋白。除了切割噬菌体基因以外,Cas9还能够调节细菌基因,这是一项新发现。

  此外,研究人员还对Cas9缺陷型脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitidis)进行了研究,这种细菌会感染人体引发脑膜炎。研究显示,Cas9的缺陷影响了这种细菌的入侵和复制能力,说明在其他细菌中Cas9和CRISPR也与感染能力有关。

  研究人员表示,具有Cas9的细菌大多是致病菌或是人体内的常见菌,而在其他细菌与宿主的相互作用中,Cas9和CRISPR系统也具有类似功能。

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