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最新Nature子刊精选选读

2009.7.27

  《自然·医学》

  美国乔治敦大学的医学研究人员发现了一种阻断尤文氏肉瘤相关融合蛋白活性的新方法,尤文氏肉瘤是一种发生在儿童和青少年期的罕见癌症。该项科研成果为研发治癌药物开发了新思路。

  研究人员报告说,他们发现了一个小分子,并成功对其进行了测试。该小分子可阻止融合蛋白与形成肿瘤的另一个关键蛋白相结合。研究人员表示,尤文氏肉瘤融合蛋白具有非常高的活性,这使得其能不断改变形状,因此,这次发现的这种分子作用是非常独特的。

  此项研究的首席科学家、美国乔治敦大学隆巴迪综合癌症中心医学博士杰弗里·托雷茨基称,现有的大多数小分子癌症药物集中于抑制单个分子的内在活性,但新研究中的药物却阻止了两种蛋白质的相互作用,此前致癌融合蛋白从未表现过这样的特性,这也许代表了一种新的药物疗法。

  研究人员表示,此项研究为设计治疗其他由两种蛋白相互作用引起的疾病提供了一种模式,对由基因易位引起的癌症(如尤文氏肉瘤和白血病)治疗来说也许特别有帮助。目前针对融合蛋白的药剂通过抑制一个单一蛋白来阻断内在的酶活性而发挥疗效,如Gleevec可用于治疗慢性粒细胞白血病。但是,尤文氏肉瘤融合蛋白(EWS-FLI1)本身就缺乏酶活性,此种差异就是此项研究的意义所在。

  尤文氏肉瘤是由两个染色体间的DNA交换引起的,这一过程也被称为易位。这个新的尤文氏肉瘤融合蛋白基因是在22号染色体的EWS基因与11号染色体的FLI1基因发生融合时建立的,此融合基因会引发癌症的形成。该基因是一个无序基因,没有严密的结构。某些致癌蛋白就具有这样的无序结构。

  在探寻尤文氏肉瘤的治疗方法过程中,托雷茨基及其同事首次对尤文氏肉瘤融合蛋白进行了重组。他们发现融合蛋白可黏附于另一个RNA解旋A蛋白(RHA),RHA分子可形成蛋白复合物以控制基因转录。研究人员表示,RHA与EWS-FLI1绑定后,其结合体将具有更大的力量来打开或关闭基因。

  研究人员对3000多种分子进行了筛选,最终,他们发现NSC635437分子可阻止EWS-FLI1的融合蛋白与RHA相结合。这一发现是非常奇妙的,因为科学家们此前长期固有的概念是,蛋白质表面过于光滑以至于药物分子无法灵活地与之结合,相互作用是无法阻止的。

  之后,研究人员又设计出了一种更强的衍生化合物YK-4-279,将其在患有尤文氏肉瘤的两种动物模型上进行试验后,研究人员发现该药物可明显抑制肿瘤的生长。与非治疗组相比,使用YK-4-279治疗的动物模型,其肿瘤细胞减少了80%。

  研究人员表示,虽然药物还需进行不断优化,但其已显示出抑制蛋白的相互作用或可作为一种只针对癌细胞的创新治疗方法。

  《Nature cell Biology》

  台湾中央研究院生物医学研究所研究员唐堂教授所在实验室7月在CPAP蛋白功能研究机制方面取得新进展,相关成果发表在最新一期的《Nature cell Biology》上。

  这是唐堂研究员自2000年首次发现蛋白CPAP后,再次获得CPAP功能研究的成果。2005年,科学家们发现 CPAP蛋白(也称CPAP/CENPJ)基因的缺陷会导致人类畸形小头症,研究预测可能是神经细胞分裂不正常而影响脑细胞数量,导致患者脑细胞数目减少,智力迟缓。

  唐堂研究员最新的研究成果正是证实CPAP具有调节细胞中性粒复制与成长的功能,推测CPAP缺陷可能引发脑神经细胞中心粒复制不正常,导致脑细胞数量减少而出现畸形小头症。

  唐堂强调,这项研究虽然是探讨非常基础的科学问题,却有助于解开人类、尤其是与脑神经细胞分裂和生长有关疾病成因之谜。

  研究团队在证实CPAP具有调控中心粒复制与成长功能之后,目前正积极进行CPAP基因剔除小鼠模式实验,确认CPAP蛋白对中心粒分裂的影响,是否也会造成小鼠产生畸形小头症。

  研究团队最重要的贡献,在于清楚呈现细胞中心粒分裂过程。研究团队以siRNA降低中心粒的CPAP蛋白表达量,就会抑制细胞内中心粒的复制与成长;当CPAP浓度过高时,反而会导致基因突变,引发细胞死亡,证实CPAP具有调控中心粒复制与成长的功能。

  唐堂指出,学界已发现七个基因突变与畸形小头症有关,其中有三个位于中心粒上,研究团队也因此推论CPAP基因缺陷可能引发脑神经细胞中心粒复制不正常,进而影响脑细胞数量多寡,造成畸形小头症。

  《自然—免疫学》:通向大脑的秘密通道

  科学家们鉴别出免疫细胞绕过血脑屏障进入大脑的一个秘密通道,新成果发表在日前在线出版的《自然—免疫学》期刊上,意味着人类能够对自发性免疫疾病——多发性硬化症——有更多的认识。

  究竟是哪一种免疫细胞与多发性硬化症或其实验模式动物小鼠的病理有关?研究人员曾对这个问题进行研究,但学术界对这些研究一直有争议。Federica Sallusto和同事发现了两种免疫细胞进入大脑的波段,基本上解决了这些争议。首先,表达了自引导受体的细胞通过脉络丛进入大脑,脉络丛是位于脊柱上方的血管丰富区域,其细胞的功能是将血液供应从脑脊液中分离。一旦进入,这些免疫细胞开始进攻脑组织,引起血脑屏障的改变并使之出现泄漏,免疫细胞因此进入大脑,促进了疾病的发展。

  重要的是,论文作者指出,他们在多发性硬化症患者的脑组织中也有类似的发现。未来的工作需要证明,以表达CCR6的免疫细胞为靶标的方法是否会有益于多发性硬化症患者的治疗。

  《自然—光学》:热辅助磁记录

  科学家们在日前在线出版的《自然—光学》期刊上报告说,下一代的数据储存系统将使用等离子体光学解决目前磁储存技术的局限。

  当磁盘上的磁颗粒越变越小时,就会变得更加不稳定并丧失信息储存的能力,然而,提高颗粒的温度能解决这一问题。William Challener和同事实施了热辅助磁储存系统的原理论证研究,每立方米能储存48万亿字节(4.8万千兆)的数据。尽管这一数字相当于目前硬盘驱动的最新储存记录,但它的储存能力有潜力增加并超过传统的磁储存记录。目前的磁储存记录已接近于理论极限。

  热辅助磁储存系统原理论证研究的核心是一个整合进记录头的等离子传感器,位于转速为每分钟2700转的磁盘的上方15纳米。这个像棒棒糖一样的传感器将来自半导体的光聚焦到一个小点上,让磁盘局部高度加热,并产生出小而密度高的数据轨道。

  《自然—方法学》:发现基因组中的足印

  科学家们发明一种新方法,可以在活体中测量蛋白质在整个线虫基因组中的占有量,新成果发表在日前在线出版的《自然—方法学》期刊上。新技术将提供基因被调控的新细节。

  这种方法背后的思想很简单:捆绑着蛋白质的基因组DNA被脱氧核糖核酸屏蔽,脱氧核糖核酸是一种消化DNA的酶,产生出一个完整无缺的DNA片断。在所对应的捆绑区域,这个DNA片断就是蛋白质的足印。这个足印的序列提示出蛋白质的捆绑序列,因此常用于鉴别调控蛋白质。

  应用脱氧核糖核酸酶Ⅰ大规模平行测序技术,John Stamatoyannopoulos和同事将这种方法放大,应用于基因组水平。他们系统化地绘制了线虫基因组中的所有足印,并用新的蛋白质模型对这些数据进行分析。结果,他们绘制出在整个线虫DNA中的所有调控蛋白质的复杂地图。

  新技术可应用于所有基因组已被测出的有机体,也有助于科学家们深入了解基因组调控的详细方式。

  《自然—医学》:软化骨头

  科学家们指出,一种促进骨损害的分子机制可被用于骨质疏松症的治疗,这一最新成果发表在日前在线出版的《自然—医学》期刊上。

  造骨细胞是一种骨质生成细胞,而破骨细胞则是破坏骨质的细胞,骨骼的形成依赖于这两种细胞间的平衡。对骨质疏松症等疾病的治疗来说,认识这些控制细胞生成和功能的机制至关重要。

  Kurt Redlich和同事指出,CC类趋化因子受体2(CCR2)通过破骨细胞的呈现而严重参与了骨容量的调节。这个小组发现,缺失CCR2的小鼠拥有高水平的骨容量,因为它们的破骨细胞的数量、体积和功能都在缩小。在分子水平上,CCR2在破骨细胞中的活性导致了一种名为RANK的分子的表达,这种分子让这些细胞对促成破骨细胞分化的信号作出回应。

  绝经后骨质疏松型模式小鼠也就是卵巢被切除的小鼠,这种小鼠在失去卵巢后会出现雌性激素流失症状,CCR2水平提高,增加了RANK分子和潜在原破骨细胞的分化。因此,CCR2的活性应当能够成为治疗绝经后骨质疏松的靶标。

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