Cell子刊:阻断重要受体的神经毒性

2014-1-24 11:09 来源: 生物通
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  冷泉港实验室CSHL的结构生物学家和Emory大学的研究人员对大脑中的重要受体进行了研究,他们获得的关键结构将帮助人们开发针对这种受体的新药物。该文章于一月二十二日发表在Cell旗下的Neuron杂志上。

  NMDA(N-methyl D-aspartate)受体出现在许多神经细胞的表面,它们参与了大脑基础功能所必需的信号传递,例如学习和记忆形成。这些受体的功能紊乱与多种疾病有关,包括抑郁症、精神分裂症、阿尔茨海默症、帕金森症以及中风造成的大脑损伤。

  在正常情况下,NMDA受体由谷氨酸激活。在大脑中,谷氨酸是兴奋性细胞通讯最常见的神经递质。但NMDA受体的过度活化会导致神经细胞毒性。为此,药物研发人员一直在寻找能选择性阻断(或拮抗)NMDA受体的化合物,同时他们也希望能够避免影响大脑中的其他谷氨酸受体。此前,人们还没有在分子水平上理解化合物与NMDA受体的结合机制,这大大限制了相关药物的开发工作。

  CSHL的副教授Hiro Furukawa与其同事,一直在复杂的NMDA受体蛋白中逐步解析各种亚基的精确结构,分析不同受体形态与其功能有何联系。由于这种蛋白的各种亚基拥有不同的生物学作用,只有特异性地靶标它们才能获得理想的效果。

  Furukawa的研究团队使用X晶体衍射技术,在NMDA受体结合不同化合物(或拮抗剂)时,对该蛋白的多个关键结构域进行了分析。他们在Neuron杂志上首先发表了两种亚基(GluN1和GluN2A)与四种拮抗剂结合时的晶体结构。

  文章详细描述了靶标GluN1-和 GluN2-的拮抗剂,如何结合到GluN1/GluN2A NMDA受体的配体结合区域LBD。研究显示,不同的拮抗剂与NMDA受体的结合模式不同,它们开启配体结合区域的方式也大相径庭。

  Furukawa认为这一信息非常关键:“在此基础上,人们可以开发不同治疗策略的药物,特异性地靶标特定类型的NMDA受体。精确靶标NMDA受体的不同亚型非常重要,可以帮助人们对多种相关疾病和大脑损伤进行治疗。”