Nature新文章解析癌症异质性

2014-4-04 10:51 来源: 生物通
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  对人类癌症基因组进行测序的结果表明,肿瘤细胞之间存在高度的遗传异质性。在大多数情况下,人们认为肿瘤生长是由最“晚期”的癌细胞亚群所驱动——它们携带着最高数量的癌症驱动突变。然而,许多的变异只以低频率存在表明肿瘤包含有多个亚克隆,目前对于这些亚克隆的关联性仍未充分理解。

  发表在4月2日《自然》(Nature)杂志上的一篇新论文中,来自宾夕法尼亚州立大学医学院的研究人员为某些形式的瘤内异质性提供了一种可能的解释,他们描述了小鼠乳腺肿瘤中一种合作性的细胞相互作用,而存在两种类型的克隆是肿瘤生长的必要条件。

  乳腺上皮干细胞可以分化为构成乳腺上皮组织的管腔细胞和基底细胞,人们认为通过过表达Wnt1基因诱导的乳腺肿瘤就起源于这类细胞。因此这些肿瘤起始细胞可以生成由具有基底或管腔特征的癌细胞构成的肿瘤。过去的研究确定,是两种细胞类型之间的旁分泌互作即信号分子介导的短距离相互作用维持了两种谱系共同存在。这是因为只有管腔细胞生成Wnt1,而基底细胞依赖于这一信号蛋白来进行增殖。1987年,第一个关于Wnt1诱导乳腺肿瘤的研究报告指出,许多肿瘤包含一个以上的克隆,但却没有人研究这种异质性的基础机制。

  现在,来自宾夕法尼亚州立大学医学院的Allison S. Cleary等发现,在一组Wnt1诱导的乳腺肿瘤中基底细胞的Hras基因包含一种有力的癌症驱动突变,而在癌性管腔细胞中未检测到这种突变。这表明肿瘤中这两种分化谱系代表了不同的肿瘤克隆。两种谱系限制性的克隆是肿瘤形成的必要条件,因为当将任何一种移植到继发性受体小鼠体内时它们都不能够自身生成肿瘤,而组合移植两种细胞类型则具有高致瘤性。

  为了进一步研究这种克隆间的协作,作者们利用了一种转基因小鼠,小鼠体内的Wnt1表达由一种基因启动子调控,而小分子多西环素是该启动子活化的必要条件。在这一模型中,肿瘤在多西环素停药后消退。将来自这些可诱导肿瘤的细胞移植到野生型或Wnt1持续表达的小鼠乳腺脂肪垫中,在多西环素存在的情况下均导致了肿瘤生成。然而,在多西环素停药后两种受体小鼠品系的移植肿瘤则表现出了差异。野生型动物体内的肿瘤完全消退。而持续表达Wnt1的小鼠体内肿瘤只有部分消退,并且在最初的消退之后发生了快速的肿瘤再生长,尽管没有继续给予多西环素。

  最令人惊讶的是,研究人员发现在这些复发性的肿瘤中发现了大量来自受体小鼠的Wnt1转基因表达管腔细胞,表明肿瘤管腔细胞丧失Wnt表达留下的空位被招募的表达Wnt的野生型管腔细胞所填补。与亲代肿瘤一样,Hras突变基底细胞和Hras野生型管腔细胞是高效维持肿瘤的必要条件。

  新研究提供了令人信服的证据证实,基底和管腔克隆之间存在协作,并且是Wnt1驱动肿瘤中两种细胞类型的必要条件。