王振义:癌症诱导分化第一人

2011-1-17 09:00 来源: 科学时报
1398 收藏到BLOG

   王振义:

  1924年11月生于上海,祖籍江苏兴化。1948年毕业于震旦大学获医学博士学位。1994年当选为中国工程院院士。曾任上海第二医科大学校长(现上海交通大学医学院),瑞金医院上海血液学研究所所长,现为上海交通大学医学院附属瑞金医院终身教授,上海血液学研究所名誉所长。

  “您的工作不仅指出应用一种简单的方法可以治疗一种特异的疾病,而且更新了可以应用单一药物通过诱导分化治疗癌症的概念。”在美国哥伦比亚大学举行的2001届毕业典礼上,校长乔治·鲁普这样评价王振义。在这次仪式上,王振义获得该校荣誉科学博士学位,成为我国第一位获此殊荣的科学家。

  对于当时已77岁高龄的中国工程院院士、上海第二医科大学(现为上海交通大学医学院)附属瑞金医院上海血液学研究所名誉所长王振义来说,他为自己能代表祖国前去大洋彼岸领奖而自豪,但他更愿意看到台下一双双渴求知识的眼睛、一群群朝气蓬勃的毕业生,期待着他们能成长为更成功、更优秀的科学家。

  在王老的客厅里挂着一幅《清贫的牡丹》。“我认为这幅画表达的是清静向上的意思,做人要有不断攀高的雄心,但又要有一种正确对待荣誉和自我约束的要求和力量,对名利看得很淡,对事业看得很重,这是出于对生命的珍惜。我相信做人最本质的东西:胸膺填壮志,荣华视流水。”这位被世界医学界誉为“癌症诱导分化第一人”、名噪全球血液学领域的学者对于所获得的荣誉,喜欢用一幅画来简单诠释。

  这印证了王振义为学、为人、为医、为师的人生观和价值观,也揭示了这位德高望重的医学科学家的成功之道。

从医的理想起源于家庭教育和刨根问底的天性

  王振义1924年11月30日出生在上海,祖籍江苏兴化。他自幼勤奋好学,刨根问底的天性在孩童时代显露无疑,凡事总有问不完的“为什么”。在8个孩子中,排行老三的他是个很好学也很会玩的孩子,因此严厉的父亲对他责备甚少,由于学习成绩优秀,父亲的“戒尺”从没落在他手心。溜冰、“造房子”、打“墙球”,这些孩提时代的游戏,他样样喜欢;毽子从来都是他亲手制作的,踢起来更是得心应手;打乒乓球是他最热衷的,工作后在当时的广慈医院还拿过乒乓球比赛第一名。

  在王振义7岁那年,祖母不幸患了伤寒,病势凶险,虽然请到了一位沪上知名的医生前来诊治,但限于当时的医疗水平,祖母最终还是未能得到救治。父亲是由祖母一人抚养长大的,自然是悲痛欲绝,从此也寄希望于子女中有一人能够从医,对家人有所照顾。

  祖母是王振义最爱的老人,当时只有7岁的王振义已经在思考:“为什么这个病不能治呢?怎么会得这个病呢?难道就真的没有办法了吗?”一个接一个的问号,在王振义心中链接成一种对医学知识探求的渴望和从医的萌动。

  王振义的幼年及青少年时代也是祖国饱受外国列强欺凌的时代。在这一时期,“只有奋发读书,有了技术才能救国”的思想也在他脑海中形成。父母的家教很严,他们教育子女要做一个正直、有一技之长、对社会有用的人。

  殷实的家境允许王振义从小学一直念完大学,1936年他毕业于上海法租界所办的萨坡赛小学(现卢湾区第一中心小学)。1937至1942年在震旦大学附属中学念完中学,1942年免试直升进入震旦大学,在“医生是一份崇高职业”的思想及家庭支持的情况下,王振义选择了攻读医科。

挑战疑难疾病屡获佳绩
 

  1948年,王振义从震旦大学医学院毕业,获医学博士学位,因成绩优异,被留任广慈医院(瑞金医院的前身)住院医师。1952年,上海第二医学院成立,口腔系就设在广慈医院。1953年广慈医院的内科已分专业,他从事血液病的诊治工作。

  王振义发现不少口腔病患者小手术后(如拔牙)出血不止,原因不明,一般止血疗法无效。为此,王振义搜阅大量文献,并了解到国外有同类病案的报道。这种被称为“轻型血友病A”的病人血浆中凝血因子Ⅷ的水平为正常的5%~25%,平时并不出血,小手术后出血不止,一般实验室检验无法发现,需要用凝血活酶生成试验。

  此外,鉴别血友病类型(A或B)也只有依靠这种试验。但做该试验时,需要将硅胶涂在玻璃管壁上,当时国内无此材料。一向喜欢钻研的他用石蜡代替硅胶,成功地在国内首先确立了检测方法,并做出血友病A、B的分型及其轻型的诊断,解决了这种不明原因出血的诊断和治疗问题。这一论文先后在1956~1959年发表在《中华医学杂志》(中文、外文版)及《中华内科》等杂志上。1956年,鉴于国内缺少一本有关出血性疾病的参考书,他与夫人合译由Stefanini编写的《出血性疾病》一书,1958年由上海科技卫生出版社出版,这是当时国内在这方面唯一可供参阅的书籍。

  将先进的医学理念和技术用于临床是王振义孜孜不倦的追求。1979年他与卫生部上海生物制品研究所教授张天仁合作,由邵慧珍等具体操作,在国内首先提纯因子Ⅷ相关抗原(即vW因子),并制成抗血清应用于临床,在国内推动了血管性血友病(vWD)和血友病携带者等的研究,有关论文发表在《中华血液学》杂志上,1982年,这项成果获卫生部科研成果乙等奖(第一完成人)。1986~1988年,他的第一位博士研究生赵基从中药蒲黄中提纯了4种有效成分,并从出凝血、纤溶、内皮细胞水平,阐明了生蒲黄防治家兔食饵性动脉粥样硬化的机制。基于此项贡献,他于1989年再获国家教委科技进步奖二等奖。

  王振义的学术成就也得到了国际学术界的认可和尊重。1982年,他指导研究生开展免疫性血小板减少的研究,以后又开展肝素对血小板和巨核细胞刺激作用的研究。1997年,他应邀在Bailliere’s Clinical Hematology(International Practice and Research)与沈志祥合写了《巨核细胞与血小板在免疫性血小板减少性紫癜中的变化》一章,这是中国学者第一次受邀在这一国际刊物上撰写有关血液学的论文。他与李家增、阮长耿,以后又有王鸿利、韩忠朝、宋善俊参加主编的《血栓与止血》1988年第一版、1996年第二版及2004年第三版,已成为我国在该领域中的代表性专著。

攻克白血病的尝试
 

  国际同行对王振义的研究有3个评价:一是在癌症研究史上第一次发现了如何使用自然物质,而不是有毒的化学物质,将癌细胞改造为正常细胞——这一研究不仅仅停止了在体外和动物身上进行实验,而且在治疗运用中取得了成功;其二,初步弄清了全反式维甲酸在白血病患者体内是如何起作用的;其三,他治白血病不是用传统的化学、放射疗法,不是用杀灭细胞的方法,而是把癌细胞改造成正常细胞,并且把传统的中国理论与现代医学实践相结合,为治疗癌症提供了全新的途径。

  早在1959年,王振义就开始负责白血病的病房工作,希望在短期内攻克这种“可怕”的疾病。他以极大的热情投入了病房工作,可是在短短的半年时间内,数十例急性白血病病人仍然离开人间。这一活生生的事实,使他明白他单有热情而没有过硬的本领是挽救不了病人生命的,这也激发了他攻克白血病的雄心壮志。

  王振义经常教育学生:“科学研究最忌讳的就是浮躁,清贫与寂寞常常是科学家最好的朋友。”这也是他自己坚守的信念。1978年,他与血液科孙关林、陈淑容、蔡敬仁等研究白血病的治疗,并进行临床研究。

  当时,治疗白血病有两条研究途径可循,一是用化疗的方法杀死白血病细胞,二是诱导分化,将恶性的白血病细胞转变为良性细胞。当时国际科学界曾有过相关报道,但仅停留在研究阶段。1971年,英国的Friend等报道小鼠红白血病细胞能被二甲亚砜诱导分化。1980年及1983年,美国的Breitman等报道人类髓系白血病细胞株HL-60和U937及新鲜急性早幼粒细胞白血病(APL)细胞在13顺维A酸(13顺RA)及全反式维A酸(ATRA)作用下,可以向正常细胞逆转。

  在儒家“改邪归正”思想的影响下,王振义率领的研究组选择了诱导分化治疗白血病的途径。他的研究组证明ATRA在体内可使新鲜APL细胞向成熟细胞分化。1980年,ATRA批准在临床上使用,用于治疗某些皮肤病。在没有13顺RA的情况下,取得病人和家属的同意,他试用ATRA治疗晚期或化疗无效的APL患者,取得惊人效果。

  王振义回忆道:“我到现在还想着1986年一个才5岁的小女孩,是我用全反式维甲酸治疗的第一个病人,晚期急性早幼粒细胞白血病,当时她出血严重,家人已经绝望了。我用新疗法治了7天后,症状明显好转,一个月后达到完全缓解,20多年过去了,她还活着。在首批治疗的24例病人中,完全缓解率达到九成多。这是我最感欣慰的。”

  1988年以他的学生黄萌珥为首总结了24例APL的治疗结果,23例完全缓解(CR)。他很快将该疗法向国内外推广,并提供ATRA(那时只有国内可提供)。1992年,我国544例APL用ATRA治疗的结果,84%获完全缓解。世界各国都先后证实了这种疗法的效果,如法国Fenanx(1993年54例,完全缓解率91%),美国Warrell(1995年79例,完全缓解率86%),日本Kanamaza(1995年109例,完全缓解率89%)。

  1989年王振义的硕士研究生陈竺、陈赛娟从法国获博士学位回国工作,他们用先进的思路和分子生物学技术,开展ATRA治疗APL的作用机制研究,取得许多创新性进展。ATRA治疗APL的研究成果1993年获国家科技进步奖二等奖。

  同行对这一治疗方法的评价是,急性早幼粒细胞白血病应用ATRA治疗的病例早期完全缓解率高达85%~90% ,这种方法副反应少、不抑制造血、不引起出血、使用方便(只要口服)、价格低廉。这不仅为过去被认为治疗困难、死亡率高的急性白血病找到了一种新的治疗方法,而且还为肿瘤可以通过诱导分化治疗的理论和治疗途径提供了一个成功的范例,引起国内外学者广泛重视。目前联合应用ATRA、砷剂及化疗,APL患者的5年存活率已高达95%,成为第一种可以治愈的急性白血病。

他培养了一批顶级血液学研究俊才

  除了医学家和科学家,王振义还是一名成功的老师。学生们评价说,他的学识丰富渊博、逻辑思维缜密、治学态度严谨。无论是基础理论课,还是临床病例讨论分析,他的授课、他的精辟分析都给学生和同道留下深刻印象。更重要的是他的为人之道引领了一大批优秀的血液学专家。现在这些弟子均已成长,他们都以自己的老师为榜样,学习他的为人,对医学的理论和临床精益求精,在各自的医学领域中为人类健康奉献、奋斗。

  传世育人,识才用才。卫生部部长、中科院院士陈竺,1978年时以专业考分第一名的佳绩成为王振义的硕士研究生,而王振义那年招收的另一名研究生就是后来成为陈竺妻子的陈赛娟。陈竺夫妇不会忘记,是王振义手把手地指导他们进行血液病理生理的实验,耐心为他俩补习专业外语,后来又一起撰写论文。令他们意想不到的是,王振义每一次都坚持把他们列为论文的第一、第二作者,而把自己排在了最后!这对当时论资排辈已经习以为常的中国学术界来说,是破天荒的惊人之举。

  也正因为这样,使当时年仅31岁的陈竺脱颖而出,陈赛娟亦获得了迅速成长的助推力,对白血病发病的细胞遗传学和分子机制的研究作出了很大贡献,成为杰出的女科学家,现在她已经是中国工程院院士、上海血液研究所所长。1984年,王振义力荐陈竺夫妇赴法留学,1989年,夫妇俩学成回国,继续在导师指导下工作,并最终开辟出一块令人瞩目的基因研究新天地。“我一直以这两名学生为荣,看到学生超过自己,这是当老师最大的欣慰。”王振义感慨道。

  陈竺的研究日臻成熟,王振义的高兴与自豪是难以言表的。此时的他,并没有考虑名利的得失和地位的动摇,1996年,王振义主动把代表中国血液学研究最高水平的上海血液学研究所所长的位置交给了陈竺,他看准了陈竺渊博的学识、大度的气量、出众的才能,一定能将血研所带向新的成功与辉煌。

  那一年陈竺42岁。曾有人问王振义当时的想法,他说:“现代医学科技发展非常快,但我却越来越老了,如果我们不看到发展,还是用原来的方式管理这个研究所,用原来的学术水平领导这个研究所,这个所是会走下坡路的。早在1993年,我就有了退下来的想法。陈竺非常有进取心,是世界一流的人才,交班给这样的学生,我放心。我退下来了,可以做些咨询工作,虽然我不是非常高明的理论家,但至少在我一生中累积了很多经验和教训。事实证明我当初的选择是明智的。”

  学生们眼中,王振义是一位谦逊、豁达的长者,是一位严谨求实的学者,是一位爱才惜才的老师。“973”计划项目最年轻的首席科学家、上海第九届十大杰出青年陈国强是王振义的另一位得意门生。

  “博士研究生我还是要考王振义教授的!”回忆当年报考研究生的情形,陈国强说,“那瞬间的选择,源自于王教授修改我硕士研究生论文的整个过程。”在写论文还不用电脑的年代,导师一遍遍修改,学生就要根据修改的内容,重新整理、抄写,陈国强的硕士论文给王振义先后改了10遍,陈国强将近2万字的论文也抄了10遍。王振义时任二医大校长,白天工作繁忙,只有利用晚上的时间修改学生论文,他多次把陈国强叫到家里一起吃晚饭,一放下碗筷,师生两人就一头“扎进”了论文。多少个夜晚,多少次交流,长者的谆谆教诲深深地刻在了陈国强心中,这位长者甘为人梯的品格更时时激励着陈国强向更高、更险的医学高峰迈进。

  陈国强现已成为上海交通大学医学院院长、博士生导师。“我深深懂得,这些成绩是站在我的导师王振义、陈竺两位院士的肩膀上,在同事们的支持帮助下取得的。今后,我一定继承传统,不断创新,为解除人们的病痛、促进人类健康作出更大努力!”

  黄萌珥、董硕……年轻的学生们只要提到王振义,心中涌出的除了崇敬,更多的是对恩师的感谢。

他是学生心中的领航者

  1950年,王振义的老师邝安堃教授在设备十分简陋的条件下,成功地研究了应激情况下肾上腺皮质的功能,论文发表在《中华医学》杂志英文版上。王振义体会到的是“热爱科学,不断探索和进取,不计较条件,刻苦钻研”,这也成为他的学生心中的座右铭。在60多年行医的生涯中,王振义将基础学科与临床实践密切结合,将祖国医学和现代西医理论合二为一,将中国古代哲理思想与当代科学思想融为一体,引领着我国血液学研究冲向一个个巅峰。

  王振义能为许多重危病人带来生机和希望,这源于他善于思考,善于提出探索性、创新的治疗思路,这种秉性也体现在他培养学生的过程中。学生说:“他经常和学生探讨学术问题,对学生的教导从来不是居高临下、高高在上的,他关注细节,连多媒体制作中颜色是否协调、英文论文中哪个单词用得不确切、英语口语中的语音纠正都是他关心的内容。其他诸如分子生物学的结构、显微镜下观察细胞、X片显影结果,即便是再小的环节遇到难以解释的结果,老师都会要求学生再做一次。”

  2002年,王振义指导的课题组在研究中发现有一个抗白血病药物的水溶性差,实验效果很不理想,课题组陷入了实验停滞期。听说郑州大学的教授在这方面有深入研究,于是课题组决定向他们求教。按照常理,可以用电邮或是电话联系,即便是要登门造访请实际操作的年轻人去也无妨。但当时78岁高龄的王振义却执意坚持亲自上门请教,因为他认为在科学研究中一个人不可能永远是第一,即便是院士,在自己不懂的问题上就是一个学生。郑州大学的接待同志听了随行人员介绍,怎么都不敢相信眼前这位朴素和蔼的老人就是大名鼎鼎的王振义。他们真的很难相信一位著名的医学家能这么虚心地上门求教。这是一次愉快的合作,王振义的诚意打动了对方所有的专家学者,当然也令学生们领略一位科学家虚怀若谷、诚实谦逊的大家风范和品格。

  周光飚是王振义的“关门弟子”,跟随王振义的这几年让他时刻感受着这位长者虚怀若谷、实事求是的大医精神。周光飚至今还清晰地记得博士毕业时,他正在为留在科研单位还是到临床做医生、是留在国内还是到国外去的抉择徘徊,是导师的一番话为他指明了方向:“科学研究是很清贫的,也很枯燥,但是你正在从事的研究是很有前途的,只要你努力,我相信你一定能在这里作出很好的成绩。”周光飚留下后,王振义又主动关心他的生活条件,住处解决了吗?待遇怎样了?老师的关心让这位只身在上海拼搏的年轻人备感亲切。

  毕业后的几个月中,动物实验结果毫无进展,周光飚和同事们陷入了困惑之中,王振义观察到这一情况,语重心长地对他们说:“科学研究必须尊重客观规律与结果,不要急躁也不要钻牛角尖,我们所做的一切对临床都是至关重要的,如果不能客观反映就会对临床造成误导,我们的病人就将吃足苦头啊!”导师的一席话就像一剂“清醒剂”,年轻人又开始重新整理研究思路。

穿上白大褂让他感觉一生幸福

  “我觉得生活的乐趣就在穿上白大褂的那一刻,所以我还坚持每周查房。”现年86岁的王振义说得似乎很轻松,事实上,他把挽救病人的生命当成自己毕生的事业,他将查房视为自己不断更新知识、开拓创新和不断进行医学教育的机会和场所。

  一年前,瑞金医院血液科收治了一位从哈尔滨来的淋巴细胞性白血病病人,经过几个疗程病情仍未得到控制。这位50多岁的男性患者沮丧万分,如果上海也治不好,生存的希望真的就很渺茫了,当病人得知王振义要来参加第二天的病例讨论会,兴奋得一整夜没有睡。“这是罕见的‘带有淋标记的单核细胞白血病’。”根据这样的诊断,医院调整了治疗方案,患者病情终于得以控制了。此刻,学生们在感叹,一个生命的脆弱与重生和科学的发展、知识的积累联系得如此紧密!

  如果说诊断疑难病例凭的是多年经验,那么洞察新事物、掌握新知识,靠的是什么呢?王振义70多岁开始学习计算机、掌握网络技术。曾有一次疑难病例讨论时,王振义的诊断令与会的所有医师诧异,“分泌IgG淋巴浆细胞样白血病”——从没听说过的新名词,他直言是在网上查阅到的,此型白血病仅有英国发表过一篇论文,这个病例的临床表现和实验室检查结合起来分析,就是此型白血病。果然,他采用的治疗方法收到了很好的效果。如今,王振义又自创了“开卷有益”式的查房,每周四上午由学生对他进行提问,他对疑难病例进行分析和答疑,这种做法不仅培养了学生的诊断思路,更为病人带去了福音。