NEJM：再生障碍性贫血研究的新突破
美国和日本的研究人员近日在《新英格兰医学杂志》上发表文章，介绍了再生障碍性贫血（aplastic anemia）的突变和克隆动态模式。这是由多种原因引起的造血障碍，有时会发展成骨髓增生异常综合征或急性髓系白血病（AML）。
研究小组综合利用外显子组测序、靶向测序和基于芯片的核型分析，研究了400多名患者血液样本的体细胞突变图谱。通过这些数据，研究人员在近一半的样本中发现造血细胞克隆的扩增。在约三分之一的病例中，他们检测到与骨髓增生异常综合征和/或AML相关的基因突变。
骨髓移植和免疫抑制疗法已经成功治疗甚至治愈了许多再生障碍性贫血的病例。然而，大约有15%的患者仍然会发展成骨髓增生异常综合征或急性髓系白血病，这个过程似乎涉及到某些含有突变的克隆的进化和扩增。此外，一些含有体细胞突变的造血干细胞克隆的扩增也会导致其他疾病，如阵发性睡眠性血红蛋白尿症。
为了区分开这些不同疾病的克隆特征，研究人员利用测序来评估668个血液样本中存在的突变，这些样本来自439名再生障碍性贫血患者。研究人员对所有样本开展靶向基因测序，重点关注106个之前与髓系肿瘤相关的基因，其平均覆盖度达到1248倍。
利用测序的数据，他们发现156名患者存在体细胞突变，其中56名患者携带两个或更多的基因突变。超过四分之三的突变落入少数基因中，如BCOR、BCPRL1、PIGA、DNMT3A、和ASXL1。此外，超过10%病例的6号染色体出现小问题，与阵发性睡眠性血红蛋白尿症存在关联。
之后，研究人员对52名患者的135个样本进行了外显子组测序，平均覆盖度达到112倍。他们在25个病例中发现了体细胞突变事件。
结果表明，再生障碍性贫血的发展往往伴随着一些克隆的减少或维持，以及另一些克隆的扩增。前者包括含有BCOR、BCORL1或PIGA突变的克隆，而后者的特点是含有DNMT3A和/或ASXL1突变。
DNMT3A、ASXL1和RUNX1中突变的存在与无进展生存期和总生存时间较短相关。相比之下，BCOR和BCORL1的突变则对应了免疫抑制疗法的良好预后。
不过，研究人员也指出，克隆动态似乎变化很大，这让预后难以判断。此外，随着年龄增长，血细胞逐渐积累突变，这似乎让预测进一步复杂化。“通过深度测序和SNP芯片核型分析密切监控克隆，并结合临床评估，才能判断预后并指导治疗，”他们总结道。
