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TheScientist：Omega-3到底有什么用
尽管有大量证据显示Omega-3对心血管疾病有防护和治疗作用，一直以来鱼油中脂肪酸的治疗作用是否有效还存在争议。美国东卡罗莱纳大学的药理和毒理学教授David A. Taylor及助理教授Ethan J. Anderson在The Scientist上介绍了近来Omega-3领域的研究进展，并且阐述了Omega-3作用机制的新理论。
多年前科学家们注意到格陵兰岛爱斯基摩人患心脏病的发生率极低，他们认为这是由于当地人每日食用富含多不饱和脂肪酸PUFA的鱼。自那以后医学界和科学界就在不断寻求PUFA的作用机制，以及要达到治疗效果所需的摄入量。现在四十多年过去了，这一领域已发表了数千项研究，而上述问题还未能得到有效解答。
心血管疾病对人类健康和世界经济有巨大影响，寻找低成本预防措施也越来越紧迫。食用PUFA尤其是鱼类中的n-3 PUFA(通常称为omega-3)可能是这一疾病的最佳预防方案，但由于缺乏对相应机制的认识，以及持续不断的争议，人们还很难在临床上推广使用这一方案。现在亟需阐明n-3 PUFA在代谢中的作用机制，并澄清其预防和治疗心血管疾病的有效性，在此基础上人们才能够开发出适当的治疗模式。
PUFA之谜
从心脏和主动脉到静脉和毛细血管，心血管疾病对循环系统各个方面都有影响。有研究显示，食物和营养添加剂中的PUFA对上述方面也都有帮助，其中n-3 PUFA治疗心力衰竭的潜力尤为引人注目。一些动物模型实验显示，鱼油中的PUFA尤其是二十二碳六烯酸DHA能够改善心脏功能。
不过也有研究指出，增加PUFA摄入并不能减少中风、心脏病或死亡的风险。这些相互矛盾的结果是由多种因素造成的，其中就包括统计学数据不足，以及检测血液和组织PUFA水平的方法不同。现在许多临床试验所用的n-3 PUFA类型、剂量、形式(如胶囊或油)及摄入时期都大不相同，让人很难判读结果。而这些都是由于人们对PUFA作用机制缺乏了解，只有解析了PUFA的作用那个机制，才能够改善临床试验使其更具可重复性。
PUFA的代谢
长链脂肪酸涉及了多种不同的代谢通路，因此要确定PUFA对心血管疾病的治疗效果并不容易。进来研究者们的注意力大多集中在掺入磷脂膜的二十碳五烯酸EPA 和二十二碳六烯酸DHA，这些物质会氧化生成信号分子类花生酸eicosanoid。有研究显示，细胞膜中EPA/DHA的水平增加能够减少血小板聚集，而促炎症基因的表达也会减少。还有研究显示EPA和DHA衍生出的新型类花生酸能够缓解炎症，还具有缓解慢性痛的潜力。不过越来越多的研究显示，将n-3 PUFA对心血管疾病的治疗作用完全归功于类花生酸有点过于武断。
在心脏等高度氧化的环境中，n-3 PUFA编入磷脂膜的生理学作用特别重要。一些研究指出EPA和DHA直接影响了心肌细胞的跨膜离子交换，这也部分解释了PUFA抵御心律不齐的能力。不仅如此，PUFA还能够掺入细胞器的膜中，例如为细胞提供能源的线粒体。近来心力衰竭动物模型的研究显示，改变线粒体的心磷脂结构能够增加左心室功能，且效果类似于EPA/DHA治疗。不过，EPA/DHA掺入心磷脂增强线粒体和心脏功能的详细机制还未知。
PUFA和压力
据说古代有位帝王为了提高自己对毒药的抵抗力，长期服用低量毒素。而现在这样的理念被称为毒物低剂量刺激效应“hormesis”，该理论认为低量毒素等压力能够对肝脏、心脏等主要器官中的抗氧化剂和解毒酶进行正向调节，从而增强机体的解毒能力和防御力。
长期以来人们认为n-6 PUFA(主要存在于玉米和蔬菜油中)的氧化产物4-羟基壬烯醛对心脏既有益又有害。含量低时，4-羟基壬烯醛发挥有益的hormesis效应，激活抗氧化应答的通路。浓度高时，4-羟基壬烯醛会使细胞死亡。有研究人员发现，用小剂量的4-羟基壬烯醛处理心肌细胞能够增强其应对高浓度4-羟基壬烯醛的能力，在模拟心脏病发作的小鼠模型中经低量处理的小鼠心室组织坏死得更少。
科学家们才刚开始涉足hormesis相关分子调节，已经涌现出多种可能途径，其中包括氨基酸生物合成上调、抗氧化或抗炎症基因的表达增加，以及线粒体生物合成。不少研究显示，在PUFA引发解毒和抗氧化基因表达上调的过程中都涉及了转录因子Nrf2。在n-3 PUFA膳食补充研究中，也有不少动物实验和临床试验都显示出类似现象。很可能n-3 PUFA的大部分电生理学效果都依赖于氧化。
这些研究显示PUFA氧化产物是其保护作用的重要因素，而这一机制将具有非常重要的临床意义。
未来方向
PUFA氧化产物的保护作用需要持续的氧化压力(如心血管疾病或代谢疾病)，在这种情况下EPA和DHA会持续生成氧化产物。人们一般认为氧化压力对身体是有害的，因此这一理论还存在争议，不过目前越来越多的证据正在挑战着这一经典理论。
需要强调的是，PUFA氧化产物的保护作用需要几天或几个星期才能达到最佳效果。认识到这一点，对于PUFA未来的临床使用大有帮助。对n-3 PUFA衍生出的氧化产物进行深入研究，阐明其对心血管疾病的作用具有重大潜力。
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