2篇Science文章:揭示记忆形成的分子机制

2014-1-24 11:20 来源: 生物通
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  在发表于1月24日《科学》(Science)杂志上的两篇研究论文中,来自叶史瓦大学阿尔伯特•爱因斯坦医学院的研究人员采用先进的成像技术,为了解大脑生成记忆的机制提供了一扇窗口。这一以往从未在动物体内实现的技术突破使得深入理解记忆的分子基础成为可能:在开发的一种小鼠模型中给一些对生成记忆至关重要的分子加上荧光“标记”,研究人员可以在活体脑细胞中实时观察这些分子的移动。

  在努力揭示神经元生成记忆的机制的过程中,研究人员长期面对着的一个主要的障碍是:神经元对于任何一种破坏都极其的敏感,科学家们只能通过探查神经元最内部的运作,来了解导致记忆的分子过程。为了在不损伤神经元的情况下深入窥视它们,爱因斯坦医学院的研究人员开发出了一种小鼠模型,在这一模型中他们给所有编码β-actin蛋白的信使RNA(mRNA)带上了荧光标记。β-actin是一种大量存在于大脑神经元中的重要结构蛋白,是记忆形成的一个关键作用因子。

  “值得注意的是,没有利用人造基因或是有可能破坏神经元以及让我们的研究结果陷入质疑的其他干预措施,我们开发出了这种小鼠,”论文的资深作者、爱因斯坦医学院解剖学和结构生物学系教授及联合系主任Robert Singer博士说。

  在研究工作中,爱因斯坦医学院的研究人员刺激了小鼠海马(记忆生成和储存的地方)的神经元,然后观察到发荧光的β-actin mRNA分子在神经元细胞核中形成,并移动到了树突内。他们发现,神经元中的mRNA是通过一种被描述为“掩蔽”(masking)和“暴露” (unmasking)的新奇过程来进行调控,这使得β-actin蛋白得以在特定的时间和地点、按特定的量被合成。

  Singer说:“我们知道在这两篇文章中我们观察的β-actin mRNA是一种‘正常’的RNA,由小鼠体内自然存在的β-actin基因转录生成。将绿色荧光蛋白附着到mRNA分子上不会影响小鼠,它们仍然健康且能够生殖。”

  神经元通过突触相互接触而传递信息,在突触连接处纤细的神经元树突棘紧握住彼此。结果表明,反复的神经刺激通过改变这些联结树突棘的形状,提高了突触连接的强度。β-actin似乎通过改变树突棘的形状增强了这些突触连接。当互相接触的神经元之间形成稳定、持久的突触连接时便编码形成了记忆。

  第一篇研究论文描述了Singer实验室博士后学生Hye Yoon Park的研究工作。她的研究帮助开发出了具有荧光β-actin mRNA的小鼠,这一过程大约历时3年。

  Park刺激了小鼠单个的海马神经元,观察到在10-15分钟内有新的β-actin mRNA生成,表明神经刺激引起了β-actin基因的快速转录。进一步观察的结果表明,这些β-actin mRNA分子不断地组装及分解为大颗粒和小颗粒。这些mRNA颗粒移动到树突中它们的目的地,在那里β-actin蛋白被合成。

  在第二篇论文中,主要作者及Singer实验室研究生Adina Buxbaum发现,神经元以一种独特的方式控制了β-actin蛋白合成。

  Singer说:“拥有这样的细长结构意味着神经元面临着一个问题。它们的β-actin mRNA必定会遍及整个细胞,但神经元需要控制它们的mRNA,因此它只在树突棘底部的某些区域生成β-actin蛋白。”

  Buxbaum的研究揭示大脑神经元所采用了一种新机制应对这种挑战。她发现β-actin mRNA分子刚在海马神经元细胞核中形成,就移动到了细胞质中,这些mRNAs被包装成颗粒,因此不能生成蛋白质。她随后看到刺激神经元导致了这些颗粒分解,因此这些mRNA分子暴露出来,可用于合成β-actin蛋白。

  但这些观察结果引发了一个问题:神经元是如何阻止这些新释放的mRNAs生成超过需要量的β-actin蛋白的呢?Singer 博士说:“Buxbaum获得了一个惊人的观察发现,在神经元中利用mRNA是一种短暂的现象。她看到这些mRNA分子只在几分钟内生成β-actin蛋白,之后它们便突然重新组装,再度被掩蔽。换句话说,在神经元中mRNA的默认状态是包装及不可利用的。”

  这些研究结果表明,神经元开发了一种精妙的策略来控制记忆生成蛋白完成它们的工作。Singer 博士说:“观察到神经元选择性地激活了蛋白质合成,然后又关闭它与我们想象的记忆形成机制完全相符。”