《HMG》:华人学者解析染色体缺失疾病

2014-3-13 09:43 来源: 生物通
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  在2010年,意大利科学家报道称,一名妇女和她的女儿表现出一系列令人费解的障碍,包括癫痫和腭裂。这位母亲曾经失去一个15天大的儿子,死于呼吸衰竭,该研究小组注意到,这位母亲和女儿在其X染色体上都有一大块DNA缺失。但是研究人员无法明确说明这些问题与基因缺失之间有关联。

  目前,宾夕法尼亚大学和费城儿童医院(CHOP)的一个研究小组证实,这些患者的疾病是由基因反常造成。研究人员制备了缺乏相同DNA区域的小鼠模型,发现这些动物也遭遇到与那位母亲及其女儿和儿子一样的障碍——腭裂、癫痫和呼吸困难,这是被称为人类Xq22.1缺失综合症的一种疾病。同时,研究人员通过阐明这种综合症的遗传基础,为这类疾病的潜在分子机制以及从生物学根源上对其进行治疗,奠定了基础。

  相关研究结果发表在最近的国际著名学术期刊《Human Molecular Genetics》,宾夕法尼亚大学兽医学院动物生物学系的P. Jeremy Wang教授与博士后周建(音译,Jian Zhou)共同指导了这项研究。P. Jeremy Wang教授早年毕业于北京大学医学部,1997年在康奈尔大学获分子生物学和遗传学博士学位,长期从事雄性减数分裂领域的研究,利用减数分裂相关基因的小鼠敲除模型,发现了数个减数分裂的关键调控因子。目前拥有包括NIH等机构提供的多项基金支持,在Nature Genetics,PNAS,J Cell Biol,Mol Cell等权威期刊上发表科研论文30多篇。其他作者包括宾夕法尼亚大学兽医学院的N. Adrian Leu和CHOP的Ethan Goldberg、Lei Zhou和Douglas Coulter。

  Wang教授指出:“这项研究表明,在小鼠中删除这个基因区域,使它们做出的响应与缺失相同区域的人一样。因为我们有小鼠模型,所以,我们可以进行仔细分析,设法从遗传学角度查明是哪些基因在起作用。”

  为了探究这部分DNA(超过100万个碱基对)缺失所产生的影响,宾夕法尼亚研究小组将DNA特定缺失的小鼠进行杂交,产生了缺少人患者中所缺失的整块DNA的小鼠后代。很快他们发现,所有的雄性小鼠在出生后因呼吸衰竭而死亡。一条X染色体正常、另一条X染色体具有这块缺失遗传物质的雌性小鼠则存活下来,但是有不同程度的症状,包括癫痫、腭裂和其它发育问题。

  Wang教授指出:“我们认为,这是由于X染色体失活偏移。在雌性小鼠中,其中一个X染色体的表达被随机地‘沉默’,因此在正常情况下,雄性和雌性小鼠具有来自这个性染色体相同剂量的遗传物质。在这种情况下,如果更多的雌性细胞‘沉默’具有缺失的X染色体,综合症的影响就不会那么严重。”

  引起可观察到的出生缺陷的缺失遗传物质范围很大,研究人员为了缩小这个范围,通过转基因制备了一种类型小鼠,它缺乏原始基因缺失的第一个2/3,也制备了缺乏最后1/3的另一种小鼠模型。

  出乎意料的是,缺乏X染色体2/3区域(包括17个基因)的小鼠,没有表现出任何的呼吸衰竭、腭裂或癫痫。Wang教授表示:“这些小鼠好好的。这让我们感到非常惊讶,删除X染色体该区域的许多基因,并没有对小鼠造成明显的问题。”

  缺失目标区域最后350个碱基对的小鼠并非如此。与缺失整个基因区域的小鼠一样,这些小鼠产生了一系列相同的问题:雄性小鼠出生后死亡,雌性小鼠具有腭裂、出生后死亡的概率更高、发育迟缓和癫痫发作。

  排除这个更小区域(在人类没有等价物)中的基因后,研究人员只留下4个基因。所有4个基因都属于相同的基因家族,编码参与细胞信号转导的蛋白质。 Wang教授称:“这些蛋白质参与神经递质的神经元回路和活动。这可能就是为什么我们看到,缺乏这些X连锁基因一个拷贝的女性患有癫痫症。”

  Wang教授及其同事们计划继续研究这4个基因,以确定哪个基因在缺失时会导致发育问题,如腭裂和癫痫。从这项研究和未来研究所获得的信息,可以告知产前检测,给医生事先警告,来治疗新生儿可能出现的呼吸问题和其它问题。

  对缺失这些基因如何会引起癫痫的了解,也将帮助指导这类疾病的治疗。Wang教授说:“仅在美国,癫痫和腭裂每年就影响上千上万的孩子,而呼吸衰竭是早产和低出生体重婴儿的一个特殊问题。发现这些疾病的致病基因,对临床具有一些非常重要的意义。”