Nature子刊:癌症表观研究需要警惕这个

2016-10-18 14:07 来源: 生物通
收藏到BLOG

  瑞士巴塞尔Friedrich Miescher生物医学研究所的研究人员发现真核生物有一种特殊的途径,能保护基因组不会出现重排,或者因为重复DNA导致基因删除。这与表观遗传H3K9me密切相关,因此这项研究也提出了癌症表观治疗方法的一种重要新问题:如果是抑制 H3K9甲基转移酶 ,那么就有可能由于这种酶的缺失,导致染色体的不稳定。

  这一研究成果公布在10月5日的Nature Genetics杂志上,领导这一研究的是Friedrich Miescher生物医学研究所的Susan Gasser。

(蓝色染色标记为线虫中由于H3K9甲基转移酶的缺失,导致体细胞基因组出现插入失活和删除失活,图片来源:Friedrich Miescher生物医学研究所)

  和线虫之类的简单动物一样,人类基因组也同样充满了许多重复的序列,这是来自进化过程中由于病毒感染而导致的残留物。这些重复DNA通常沉默,但当将它们进行转录的时候,就会生成RNA和DNA的毒性杂交体,这种异常的R-环(R-loop)会引发基因组出现插入和删除,危及基因组的完整性。那在正常情况下,是什么保证它们沉默的呢?

  研究人员发现原来是保守的组蛋白H3上甲基化修饰的功劳,虽然这种修饰在发育过程中也会沉默基因,但对于线虫来说并不是组织分化必需的,它的作用在于保护基因组不出现重复驱动突变。

  组蛋白甲基化基团能给细胞机器发送信号,判断一个DNA序列到底能否被转录。H3K9位置上的组蛋白甲基化包装的尤为紧密,因此难以将信息送达到转录机器。当序列不能表达时,组蛋白甲基化就会令基因沉默,因此自然,组蛋白甲基化转移酶HMTs会出现在细胞分化过程中,以及多种癌症发生过程中。目前临床上已经利用了一些HMTs抑制剂,如DNA甲基转移酶抑制剂5-azacytidine已于2004年被FDA批准用于血液系统肿瘤的治疗、组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)SAHA也于2006年被FDA批准用于T细胞淋巴瘤的治疗。

  Gasser等人希望知道,如果在线虫这样复杂的机体内,剔除了组蛋白修饰会导致什么呢?结果他们发现H3K9甲基转移酶虽然不是发育必需的,但是却对维持基因组稳定性具有重要作用。

  哺乳动物细胞中至少有八种H3K9甲基转移酶,因此很难在活体中进行研究,线虫细胞中就简单多了,它只有两种H3K9甲基转移酶,这些修饰后的组蛋白能结合在重复DNA,和组织分化基因上。

  在这项研究中,研究人员发现重复性元件中H3K9me的存在非常重要,“当H3K9甲基化缺失时,这些区域就会转录成为RNA,而这些不正确的转录往往和插入、缺失以及拷贝数变化相关,缺少特殊的HMTs会导致基因组突变率增加”文章第一作者Peter Zeller说。

  当细胞中复制机器在进程中被阻断,就会产生不必要的DNA损伤,这主要是因为DNA复制聚合酶的碰撞,在这个研究中,DNA和RNA对会形成非常稳定的结构—— R-环,导致复制叉崩溃。

  缺失H3K9甲基化基团的线虫,会出现R-环的异常富集,“我们认为R-环会引发H3K9甲基化基团缺失线虫的突变,”另外一位第一作者Jan Padeken说。

  引申来说,这对于目的是抑制H3K9甲基转移酶的癌症表观疗法方法来说,这项研究具有非常重要的意义。“治疗的目的不会是引发健康细胞基因组不稳定的药剂,尤其是当H3K9甲基转移酶缺失会引发稳定状态下的插入和删除,”Gasser说。下一步研究也许就能阐明了这类治疗对线虫的影响。