大约一周前，一个大学好友突然告诉我，他父亲被诊断为肺癌。他看我朋友圈都是些重磅进展，就问我是不是知道有效的治疗方法。在一番问候之后，我问他有没有让他父亲做基因检测，他说有这个打算。然后我让他赶紧带爸爸去做，同时给他说了一堆靶向治疗药物，以及Merck的Keytruda，和罗氏的Tecentriq。

　　他沉默了一会儿，然后告诉我他父亲患的是晚期小细胞肺癌，已经出现耐药了。小细胞肺癌！为啥偏偏是小细胞肺癌。

　　实际上，小细胞肺癌是被列入疑难杂症之列的大魔头，因为这个发病率占所有肺癌15%左右的「小众」癌种，导致的死亡竟然占到所有肺癌的25%以上，一旦确诊，5年存活率小于5%(Joshi et al. 2013)。更可怕的是，治疗小细胞肺癌已经近40年没有新的疗法出现了，所有的靶向药物都没有取得成功(Sharp et al. 2016)。目前治疗复发性小细胞肺癌，只有GSK在2007年获得FDA批准的化学药物topotecan。

　　2002年，一场类似的对话发生在Brian Slingerland和Scott Dylla之间。Slingerland的两个亲人因为癌症离世，其中一位患的就是小细胞肺癌。Slingerland问在研究肿瘤的Dylla博士，「癌症能治愈吗？」Dylla说，「可以，我们只需摧毁肿瘤干细胞。」

　　六年之后的2008年，为了治愈癌症的梦想，有金融学背景的Slingerland，拉着肿瘤学专家Dylla（任首席科学官）和拥有MBA的Daniel T. Reiner，三人在美国湾区共同组建了Stemcentrx，他们想通过消灭肿瘤干细胞治愈癌症。对于一家初创公司而言，这个想法是疯狂的，因为肿瘤干细胞学说在学界还存在较大争议，并没有形成共识。这是一场狂赌。

　　然而，与他们治疗癌症的疯狂想法相比，他们做事的风格却极其低调。在2015年之前，很少有人知道Stemcentrx的存在，因为他们没有官方网站，也没有新闻报道。然而，即使是低调如Stemcentrx的公司，还是吸引了大神Peter Thiel的关注，Thiel下辖的Founders Fund给Stemcentrx投了2亿美元，是Thiel在其他25家生物技术公司投资总额的3倍。2015年8月，Stemcentrx又获得由Fidelity领投的2.5亿美元，市值飙升到50亿美元。几乎所有人都认为Stemcentrx离IPO不远了。

　　▲Scott Dylla博士（图：researchgate.net）

　　巨额融资的背后，是他们踏实的科学研究。Dylla带领公司科研团队找到了小细胞肺癌的肿瘤干细胞标志物DLL3蛋白（成人的健康细胞表面没有，肿瘤干细胞表面有），并成功研发出靶向该蛋白的药物SC16LD6.5（Rovalpituzumab tesirine，Rova-T）。2015年8月，Dylla团队在《科学》旗下著名期刊《转化医学》发表了他们这一重磅研究成果(Saunders et al. 2015)。实际上，他们已经在两年前就默默地开启了I期临床研究。

　　Rova-T是一种抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate ，ADC），是单克隆抗体与毒素（Pyrrolobenzodiazepines）的结合物，抗体负责结合表面携带DLL3蛋白的肿瘤干细胞，毒素负责破坏癌细胞的DNA，最终导致肿瘤干细胞死亡。Dylla在论文中表示，Rova-T可以有效的靶向并摧毁DLL3蛋白表达量高的肿瘤起源细胞（Tumor-initiating cells ，TICs；包括肿瘤干细胞在内），是治疗小细胞肺癌的全新药物（first-in-class）。这一研究也初步证明利用肿瘤干细胞学说治疗癌症或许是可行的。

　　▲抗体药物偶联物示意图（图：http://molecularbiologynews.org/）

　　于此同时，于2013年7月开启的Rova-T治疗小细胞肺癌I期临床研究，82名志愿者全部入组，其中有74名患者是小细胞肺癌患者。在此期间，Stemcentrx也在断断续续公布一些初步的临床数据，这也大大的促进了它融资的进程。

　　2016年4月28日，在外围对Stemcentrx垂涎已久的制药巨头AbbVie对外宣布，AbbVie将斥资58亿美元收购由风险投资支撑的Stemcentrx，以加强AbbVie的抗癌药物组合。如若Stemcentrx的药物达到里程碑，将会有另外40亿美元入账。据悉，这是风投支撑公司历史上第二大收购案。交易完成之后，风投大神Thiel和他的基金收获17亿美元。

　　▲Stemcentrx的生产车间（图：technologyreview.com）

　　如果说Slingerland和Dylla创办Stemcentrx是狂赌，那AbbVie此次斥巨资收购的疯狂之举，简直找不到合适的词来形容。风险之大，可想而知。

　　今年1月初，顶级医学期刊《新英格兰医学期刊》全文刊登了Rova-T治疗小细胞肺癌的I期临床研究结果(Rudin et al. 2016)。虽然这个I期临床研究主要是为了检验Rova-T的安全性和有效剂量，但是里面隐含的初步数据还是让AbbVie和小细胞肺癌患者看到了一线希望。

　　本次历时近3年临床研究，由纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Charles M Rudin教授领导。一共招募了74名小细胞肺癌患者，这些志愿者在进组前均接受了一线或者二线治疗。研究表明，患者对Rova-T的最大耐受为每3周0.4mg/kg。根据这个结果，Rudin教授团队认为，在后续的II期临床实验中，推荐给药量为每6周0.3mg/kg。

　　▲Charles M Rudin教授（图：vimeo.com）

　　既然已经证明Rova-T是安全的，而且找到了合适的给药量。那是不是可以稍稍利用下这次的临床数据，窥探一下Rova-T是不是真的有效呢？

　　于是，Rudin教授团队结合研究成果，和患者的用药情况，发现有60名患者的给药量在推荐给药的有效范围之内。于是Rudin教授团队就利用这部分数据对Rova-T的疗效做了个整体的评估。他们发现，有11名患者（18%）有明确的客观响应（肿瘤缩小），41名患者（68%）的疾病得到了控制（肿瘤不再变大）。中位无进展生存期为2.8个月（2.5-4.0），中位总生存期为4.6个月（3.9-7.1）。在随访一段时间后，Rudin教授团队发现39名对化疗敏感的患者1年存活率为17%，30名对化疗产生耐药性的患者1年存活率在21%左右。

　　既然是靶向DLL3蛋白的药物，研究人员最关心的还是DLL3蛋白高表达（50%的肿瘤细胞表面出现DLL3蛋白）的患者的表现？于是Rudin教授团队又从这74名患者中找出了给药量在有效范围之内，且DLL3蛋白高表达的小细胞肺癌患者，一共是26名。

　　在这26名DLL3蛋白高表达的患者中，10名患者（38％）具有确定的客观反应，23名患者（88％）病情得到了控制，无进展生存期为4.3个月（2.8-5.6），中位总生存期为5.8个月（4.4-11.6）。

　　而在8名DLL3蛋白低表达患者的小亚组中，没有患者对Rova-T表现出明确的客观响应，只有4名患者（50％）病情得到了控制，中位无进展生存期为2.2个月（1.3-2.5 ），中位总生存期为2.7个月（1.2-10）。

　　显然，从初步的数据来看，尽管治疗效果不是特别sexy，Rova-T还是值得期待的。尤其是在比较DLL3蛋白高表达的患者与DLL3蛋白低表达的患者对Rova-T的反应时，证明DLL3蛋白的确是小细胞肺癌的潜在标志物。这的确给小细胞肺癌的治疗指出了一个新的方向。

　　据AbbVie透露，它正在向FDA给Rova-T申请各种称号。同时AbbVie还与BMS展开合作，计划利用免疫检查点抑制剂Opdivo与Rova-T联合治疗小细胞肺癌。如果没有意外的话，乐观预计Rova-T会在2018年面市。

　　参考资料：

　　Joshi, M., (2013). Small-Cell Lung Cancer: An Update on Targeted Therapies. Impact of Genetic Targets on Cancer Therapy. W. S. El-Deiry. New York, NY, Springer New York: 385-404.

　　Rudin, C. M., (2016). Rovalpituzumab tesirine, a DLL3-targeted antibody-drug conjugate, in recurrent small-cell lung cancer: a first-in-human, first-in-class, open-label, phase 1 study. The Lancet Oncology 18(1): 42-51.

　　Saunders, L. R., (2015). A DLL3-targeted antibody-drug conjugate eradicates high-grade pulmonary neuroendocrine tumor-initiating cells in vivo. Science Translational Medicine 7(302): 302ra136-302ra136.

　　Sharp, A., (2016). Development of molecularly targeted agents and immunotherapies in small cell lung cancer. European Journal of Cancer 60: 26-39.