上海药物所等发现应激引起的p38活化有利于iPS细胞的诱导
10月9日,Cell Research在线发表了同济大学和中科院上海药物研究所/国家新药筛选中心关于小分子化合物提高iPS诱导效率的最新研究结果。博士研究生许新秀、王荃等在筛选化合物时无意中发现,位于96孔板边缘的孔中的iPS诱导效率高于中间的孔。多孔板的边缘效应经常可以在高通量筛选体系中观察到,主要是因为边缘孔的液体蒸发更强,从而导致边缘孔的渗透压提高,pH及营养状况变化。研究人员模拟了这几种情况,发现渗透压的提高可以明显提高iPS诱导效率。高渗条件能提高四因子诱导效率10倍,使重编程效率接近25%。在两因子(OK, OS)或一因子(O)体系中,高渗条件也能提高诱导效率3~5倍。高渗能够激活体细胞中的三条MAPK(ERK, JNK, p38)通路,但只有当p38的激活被抑制时,高渗所提高的重编程效率才会被抑制。利用其他化合物短时激活p38或过表达组成性活性的p38均可提高iPS诱导效率,相反过表达显性负性突变体可抑制重编程效率。
P38的激活被普遍认为是促进细胞分化的,为何会提高重编程效率呢?进一步研究发现,p38的激活可以在整体上降低DNA甲基化程度,使细胞处于一种不稳定的中间状态,随着重编程因子的导入或分化信号的出现,就可以更容易地被重编程回多能状态或分化。环境应激一直是生物进化的有力推动因素,该研究显示了在应激条件下,细胞的表观遗传状态及基因转录水平发生变化,从而有利于细胞命运的改变。
本研究工作是在谢欣研究员指导下完成。谢欣研究员是中科院上海药物研究所课题组长,国家新药筛选中心副主任,同济大学生命科学与技术学院兼职教授,博士生导师。主要从事基于GPCR的新药发现及机制研究,以及小分子化合物调控干细胞命运的研究。研究组在去年报道了老药LiCl可以极大提高iPS的诱导效率 (Cell Research, 2011; 21(10):1424-35)。
本研究工作得到中科院干细胞先导专项,科技部重大科学研究计划及上海市科委的支持。
高渗导致的p38活化增强多能干细胞iPS的诱导。A,高渗条件增加iPS效率;B,iPS多能性鉴定;C,抑制p38可抑制高渗的作用;D,p38活化降低DNA甲基化水平;E,模式图
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