反安慰剂效应:新药研发中的负能量

2013-7-10 11:02 来源: 生物探索
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  新西兰发生了这样的怪事。2007年秋天,全国各大药房发售一种新药Eltroxin,这种药事实上就是自1973年以来成千上万新西兰人服用过的甲状腺激素替代药物,已经获得了政府批准。可是在短短几个月内,政府的医疗保健监测机构就收到了关于药物副作用的报告。其中包括已知的药物副作用,如嗜睡、关节疼痛、抑郁,此外还包括眼睛疼痛、瘙痒、恶心等症状。在18个月后的第二年夏天,Eltroxin不良反应报告率居然上涨了近2000倍。

  可奇怪的是,药物中的有效成分甲状腺素,与之前的旧药是完全一样的。实验室测试也证明,新药配方与原来的一致。唯一的变化是,该药品的制药公司葛兰素史克从加拿大迁到了德国,并在制药过程中改变了与药物效用无关的一些品质,例如药片大小、颜色等等。

  那么,为什么在服用后会有不良反应呢?6月的时候,全国各地的报纸和电视台已经开始将药物副作用归咎于药品物理性质而改变。随着媒体曝光率的增加,越来越多的用过此药的患者表示服用该药后自己产生了不良反应。这也许是媒体密集报道所引发的社会言论在作怪。

  但Eltroxin服用者并没有捏造他们的症状。那种感觉是真实的,可并不能把它归咎于药物的物理性状变化:他们就是“反安慰剂”效应的受害者。

  安慰剂,是一个虚拟的药物或治疗过程,可以帮助出于心理需要服药的病人恢复健康。例如糖块,可以有效地改善抑郁病人的症状,因为他们认为那是抗抑郁药。但是研究人员正在进行的研究发现,“反安慰剂” 现象也很常见,它由于人们的负面预期引发,从而给患者造成实际伤害。例如,当帕金森患者被告知他们的脑起搏器将要被关闭,他们的症状会变得更加明显,即使脑起搏器依然在工作。还有,当乳糖不耐症的病人被要求摄取乳糖,但实际上给予的是葡萄糖,26个乳糖不耐症患者中有44%会感觉腹痛。

  这听起来只是一个心理学问题——基于患者心理需要的假性治疗带来的负面影响,但它是一个真正的生理过程,涉及到大脑中感受疼痛和压力的通路。越来越多的证据表明,反安慰剂效应对于临床研究、药品和健康有很大的负面影响。

  “反安慰剂至少与安慰剂同样重要,也许它所产生的作用范围更广泛”, 哈佛大学安慰剂研究计划负责人Ted Kaptchuk说道。现在,这种有害的现象开始得到应有的承认,但问题是:我们究竟可以做些什么?

  1997 年,意大利都灵大学医学院的神经生理学家Fabrizio Benedetti,绘制出了安慰剂响应所涉及的生化途径,揭示了反安慰剂效应驱动的不同神经机制。他给手术后有轻微痛感并且被告知30分钟内疼痛会加剧的患者进行注射,注射药物为生理盐水或者阻断过敏性或焦虑性疼痛的丙谷胺,这两者都不会引起患者不适。当注射生理盐水时,患者出现疼痛加重。而注射丙谷胺,患者无痛苦表现,这就是安慰剂的效应在发挥作用。Benedetti已经确定负责反安慰剂响应的生化途径,可以被阻断。

  Benedetti 最终说服了医生-生物伦理学家Howard Brody反安慰剂效应是真实存在的。“这么多年,我错过了‘反安慰剂’的价值,” 德克萨斯医科大学家庭医学和医学人文研究所主任Brody说,他在20世纪70年代第一个开始研究安慰剂效应。他与其他人都一直认为,反安慰剂和安慰剂就像一个硬币的两面,大脑中支持这两个效应的过程是相同的,只是一个表现为积极的结果,而另一个造成伤害。但了解了Benedetti的工作后,Brody 认为他错了。

  通过生理证据,其他人也开始认识反安慰剂的重要性,并且有少数人开始着手研究它。然而,与安慰剂相比,反安慰剂还没有得到足够的研究:在PubMed数据库能搜索到超过163,000词条,但“反安慰剂”只有不到200个。“安慰剂现象有着巨大的魅力,可以帮助人们在不服用药物的情况下转向正常状态。美国国立卫生研究院生物伦理学家Frank Miller说,“但是,还没有人非常热衷于反安慰剂现象的研究。”

  此外,反安慰剂效应研究也是困难重重。鲜有机构审查委员会允许科学家将疼痛感引入测试,有的甚至拒绝让研究人员误导他们的志愿者。德国图宾根大学的心理学家 Paul Enck说:“道德层面上,我不会允许自己这样做,” “除非我告诉被试者我在欺骗他们”,但这又显然违背了实验的要求。“反安慰剂研究员的生活真是苦不堪言”。研究人员断言,缺乏调查对于进一步了解和防止反安慰剂效应的副作用的研究来说是一个悲剧。“药品临床试验中,安慰剂和反安慰剂的效应,非常非常大” 德国埃森大学医院临床研究员Manfred Schedlowski说:“这阻碍了新药的开发。”

  反安慰剂效应对疫苗效果的影响也是令人感到担忧的。2011年,法国的疫苗制造商赛诺菲-巴斯德的研究人员分析了33,275份疫苗副作用报告,发现病人优先患有副作用报告的某种特定疾病,例如麻疹疫苗接种后,即使疫苗只含有不会造成这种疾病症状的蛋白质、糖、灭活病毒,病人依然会产生麻疹样皮疹。反安慰剂效应具有“巨大的潜力”, 会加剧患者的心理恐惧,并导致与新西兰类似的药品危机事件。

  北卡罗来纳州达勒姆杜克大学医学中心胸腔外科主任Thomas D’Amico说,在他听说反安慰剂这个词之前,就曾经在临床上注意到过这种情况的存在。“我听到一些非常有经验的同事向病人提供副作用信息,但太过强调细节和可能出现的问题,可能会导致患者手术前的恐惧,影响术后恢复和伤口愈合。

  尽管人们在安慰剂研究上投入了过多的精力,但自1997年Benedetti发现反安慰剂效用以来,反安慰剂的研究所投入的资金和时间都在持续增加,并取得了一定的成果。

  例如,在2007年,Benedetti发现大脑中的下丘脑-垂体-肾上腺轴是人体的 “应力体系”的重要组成部分,在反安慰剂响应过程中,可以检测到促肾上腺皮质激素和皮质醇的增加,这两种激素水平通常在人感到焦虑时上升。

  又如,在2008年,哈佛的Kaptchuk和同事们进行了第一次反安慰剂效应的脑成像研究。当志愿者经历了虚拟针灸设备带来的“疼痛”时,研究人员观察到他们的海马回亮了起来。

  通过Benedetti和Kaptchuk的工作,人们现在很清楚,一个人的预期的疼痛,可以诱发焦虑,引发胆囊收缩,带来激素水平的变化。胆囊收缩素介导途径又反过来促进疼痛的传输。这些发现说明安慰剂和反安慰剂效应是通过两种不同的机制产生的。

  去年Kaptchuk和他的同事们又有了新的发现:反安慰剂效用可以不受意识控制。他的研究小组采用相对高、低两种温度“烫”20名志愿者的胳膊,志愿者会呈现出两种相对的痛苦表情。然后,研究人员让志愿者看这些表情的照片,并施以适中的温度,但是志愿者面部表情依然会先于意识判断产生快速的变化。当面对巨大痛苦引发的表情时,即使没有感受到身体疼痛,志愿者们依然会感觉疼痛。 “我们真的很惊讶。对于这样的结果我们感到难以置信” Kaptchuk说。

  反安慰剂生理生化效应的发现另这种现象在临床医学上更为可信。“然而,大多数反安慰剂研究侧重于基本的机制,而不是在临床上如何应对”Miller说。了解这一机制固然重要,但如何应对这种现象也是医学界亟待解决的问题。

  在 1987年,加拿大安大略的一些医生认为医疗知情同意书可能对患者造成实际伤害。向不同的病人出示两个不同的知情同意书,与此同时使用相同的药物进行治疗,结果产生了截然不同的效果。对于反安慰剂效应,医生感到左右为难:首先是他们作为医生的责任和病人拥有的知情权,但签知情同意书时如果对病人带来伤害,又应该怎么做?去年,Kaptchuk他的同事,就这个话题引发了一场辩论。他们提出了情景化知情同意书的概念。他们建议,医生可以选择不告诉每一位患者所有的详细信息,而是根据患者的焦虑水平为病人量身定制。但这个不告知病人所有可能出现的副作用的想法也受到一些伦理学家的指责。

  “大多数医生不知道反安慰剂是什么,”以色列特拉维夫大学的医学教育执业医师、副教授Y. M. Barilan说。但这并不是说,他们不认识这种现象:“他们都知道,你对病人所说的话,有可能具有很大的副作用,包括影响病人的情绪和精神状态。”但是如果没有正确地认识并找到解决这个问题的方法,反安慰剂效应依旧会困扰我们的健康系统。