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【转帖】具有全新降低血糖机制的新药被fda...
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膀胱癌
FDA Panel Votes Against Diabetes Pill,Matthew Perrone,Drug Discovery & Development - July 20, 2011
fda15人专家小组昨天9对6票否定治疗糖尿病新药的决定,其理由是对此药可能引发癌症的数据不足。这不是fda官方最后决定,但是可以看成是官方决定。
此药具有全新机制的控制血糖功能,通过清除尿中葡萄糖量而降低血中糖量,此作用机理和传统降血糖机理完全不一样, 是一类全新降糖药物,也是这类作用机理中第一个药物。
由于是全新机制的降血糖药物,审评者对这些数据的评估也没有很多经验,有一个参入评审者说在要在做出最后决定之前的10秒钟他的主意改变了4次,当然这是和夸张的说法,但是可以看出对新机制药物要做出正确的决定很艰难,哪怕你有很多可靠的数据。
此药的有效性方面没有多少疑问。主要关注在是否引发癌症、肝脏毒性和感染方面,数据显示和对照组比较很难让人放心,例如在超过5000个病人中用药组膀胱癌发现有9例而非用药组没有一个,这样的数据很明显表面膀胱癌发病率和用药的关系,特别是在这么大的样本中。
本人的看法是此药如果再做癌症安全方面的实验,很难通过,因为现有的数据已经比较清楚说明了膀胱癌和药物的关系。个再做同样实验,结果很难被推翻。
从这样的临床实验看,具有全新机制的药物研发风险很大,而且不可控。严重不良反应真的很难预测和控制。但是这样的实验给后来者奠定了很好的基础,也许会少犯同样的错误。
其实在任何一个临床试验数据里都可以找到很多问题,只要不是核心的就好。在这个实验中,有人说老年人和非美籍病例数太少。如果有了这些数据,一定有人会说亚裔病人太少。问题是在一个临床试验中不可能包涵所有情况。
大家猜猜公司还会继续补充安全性方面的数据啊?我想会的,理由是这2个公司都很有实力,钱不是最大问题,对于这样全新机制的新药有效性没有问题,现在放弃很可惜。
下面是全文:
WASHINGTON (AP) - The majority of advisers on a federal health panel say a first-of-a-kind diabetes drug that uses a new method to reduce blood sugar shouldn't be approved for U.S. patients after higher rates of bladder and breast cancer were reported among patients in company trials.A Food and Drug Administration panel voted 9-6 against the experimental diabetes pill from Bristol-Myers Squibb and AstraZeneca, while expressing hope that the drug might ultimately be approved if safety questions are resolved. The vote is only a recommendation for FDA, which will make a final decision on the drug before the end of October.
Dapagliflozin is a once-a-day pill designed to help diabetics eliminate excess sugar in their urine. That differs from older drugs that decrease the amount of sugar absorbed from food and stored in the liver. The companies have touted it as the first in a new class of drugs to address the nation's growing diabetes epidemic, which affects more than 25 million people.
Nearly all the panelists praised the drug's innovative approach to lowering blood glucose, but a majority said they wanted more information on a host of safety concerns, including cancer, infections and possible liver toxicity.
"It was the closest of calls, I changed my mind about four times in the last 10 seconds," said Dr. Erica Brittain, a biostatistician with the National Institutes of Health, who voted against the drug. "The level of evidence about the cancer is fairly weak, but it's just that the uncertainty is still there."
The companies reported nine bladder cancers among over 5,000 people taking the drug in company studies, compared with none among those taking a dummy pill. There were nine cases of breast cancer among 2,100 women taking the drug, compared with one in the control group. While the company studies were not designed to measure cancer risk, panelists noted that the incidence of cancers was four to five times higher than expected in the population.
Panelists said they would like more data on cancer rates in patients, but acknowledged that a definitive study of the risk probably would not be feasible, since it would mean enrolling more than 30,000 patients for several years.
"There are some things we can't learn from clinical trials," said Dr. Ed Hendricks of the Center for Weight Management in Sacramento, Calif., who voted to approve the drug. "Sometimes to introduce new, innovative medical therapies we have to make decisions with a certain amount of uncertainty."
The drug was also associated with bladder and urinary tract infections, due to increased sugar eliminated in patients' urine, and the companies suggested this factor may have led to higher detection of bladder cancers. That rationale did not explain why bladder cancers reported were limited to men, since urinary tract infections are more common in women. Panelists also complained about the small number of elderly and African-American patients enrolled in company studies. People in those groups are more predisposed to have diabetes.
People with type 2 diabetes are unable to properly break down carbohydrates, either because their bodies do not produce enough insulin or have become resistant to the hormone, which controls blood sugar levels. These patients are at higher risk for heart attacks, kidney problems, blindness and other serious complications. Diabetics often require multiple drugs with different mechanisms of action to control their blood sugar levels.
New York-based Bristol-Myers Squibb Co. and London-based AstraZeneca PLC already co-market the diabetes drug Onglyza, which increases insulin production while reducing glucose production.
Date: July 19, 2011
Source: Associated Press
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最新回复
leifengta (2014-10-08 17:23:36)
可能先回顾一下数据吧,先仔细review每个具体的case,还有临床前的安全性、包括遗传毒性和动物致癌性研究等,看有无解释;还需要结合流行病学数据进行统计和分析,初步评估药物是否导致癌症的发生率增加。然后再来判定下一步该如何。
misswu61 (2014-10-08 17:24:07)
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膀胱癌
严重打击,尤其对AZ。
一个解释是有于增加泌尿感染所以泌尿科检查次数增加,所以增加膀胱癌发现几率,但没有数据这显然不能说服任何人。
summerxx (2014-10-08 17:24:29)
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膀胱癌
依我看公司现阶段可以做的最重要事情是全部跟踪这9个患膀胱癌症病人和他们的家属的所有临床和用药历史资料,对他们做更多实验室检查。这样做目的是看看这些病人是否由于其他原因导致膀胱癌,而不是此药引起的。现在比较难以解释的是9个膀胱癌患者都是男性,女性中没有发现,男性好像对此药更敏感。是否和雄性激素水平有关?如果此推理成立,也许可以让此药只用于女性患者。
另外仔细分析药物剂量和癌症起始时间关系也很重要,这样对下面的工作具有很好的指导价值。对这些病人和癌症有关的基因和biomarkers做细致的工作,从中找到有用的信息。
当然相关的动物实验也可以做,特别是在猴子或具有同样疾病的模型中。但是这些数据仅仅具有比较好的发表价值了。
zzzz (2014-10-08 17:24:58)
ladyhuahua (2014-10-08 17:25:25)
相关疾病:尿路感染 普通感冒 膀胱癌
是否和雄性激素水平有关?
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应该说是否和雌性激素的保护作用有关。
这个药物也时间不短了。作用机制简单的讲是通过作用在SGLT(肾小管葡萄糖转运蛋白)上,降低肾糖阈,增加尿糖排泄,通过多排尿糖的方式来降低血糖。
这个药物当初最大的问题来自于是否引起泌尿系感染增加,因为尿糖的持续阳性肯定会导致泌尿系感染。
这里的问题涉及到药物致癌性,是近些年考量药物的重要因素,即安全性。
其实我对这个药物很不感冒,原因如下:
这个药物的作用机制很有意思,和T2DM的发病机制无关,类似于一种对症治疗的途径,因此,这种药物是否能够单独应用,我很怀疑。会不会出现,一面尿糖增加了,而另一方面刺激了肝糖输出和糖异生呢?
当然,尿液里糖浓度升高完全可能对膀胱造成刺激,导致膀胱癌发病率增加。
同时,这种治疗方法对能量利用是个极大的浪费。
还有,这个药物是否会影响到其他葡萄糖转运蛋白,影响其他细胞内的能量代谢。如果保证其专一性。
daod (2014-10-08 17:25:49)
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2型糖尿病
复方药 Dapagliflozin 是第一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT2) 抑制剂类药物,由百时美施贵宝和阿斯利康共同开发,作为治疗成人2型糖尿病患者的一日一次口服药物,目前正处于3期临床试验阶段。 SGLT2 抑制剂的作用机理独立于胰岛素机制,可促进尿液中葡萄糖及相关热量的排泄,从而降低血糖浓度。
园丁## (2014-10-08 17:26:41)
针对血糖升高(不谈β细胞和胰岛素),有很多方法:
减少摄入,包括饮食控制和糖酐酶抑制剂等
增加消耗,运动等。
增加糖的清除和排泄,看起来机制很新,但如果这是唯一的作用机制,则意义有多大?
除非能证明这个药物对β细胞、胰岛素敏感性等有较好的作用,否则,个人感觉,临床意义并不大。
小螺号 (2014-10-08 17:27:24)
QUOTE:
相关疾病:2型糖尿病 糖尿病
本人感觉通过抑制尿液中葡萄糖重吸收是一个比较好的思路。Dapagliflozin可以抑制90%以上的kidney中的葡萄糖重吸收,一般认为对其他成分的重吸收影响比较小,因为其IC50很小。此药已经完成了3期临床,结果还没有公布。
此药的特点是对I和II型糖尿病都有效,这是比较独特的。除开胰岛素好像还没有一个小分子药物同事对2种类型的糖尿病都有效。
yuuyake说的很正确,糖尿病的核心问题在β细胞以及胰岛素。最早的思路集中在胰岛素的调控,后来对β细胞功能(β细胞功能损害和数量减少等)慢慢加以注意,这类新药以GLP-1为代表。
我 认为这类糖尿病最好的方式是复方药物,从SGLT2 抑制剂的作用机理来看,如果有一个复方可以同时促进β细胞功能增加胰岛素分泌和减少葡萄糖的重吸收,这样的复方药物会有很大的临床价值,相信以后会有这样的复方出现。多数糖尿病人在发现此疾病时基本在中期了,这时β细胞功能破坏很多,仅仅依靠恢复β细胞功能还不够。
koook5695 (2014-10-08 17:28:16)
相关疾病:
高血糖虽然只是更严重问题的一个表现,有一些下游病变是完全由高血糖引起的,所谓glucose toxicity。
大多数病人无法控制饮食,连截肢的威胁都无效,你让他为了节约能源而节食?不现实。增加能量代谢是减肥药物研发的一个重要策略,这点能源的浪费和庞大的医疗费用和生产力丧失比微不足道。
tianmei001 (2014-10-08 17:29:01)
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相关疾病:2型糖尿病
哪里看出是复方药了呢?
小螺号 (2014-10-08 17:29:34)
QUOTE:
Dapagliflozin不是复方,我已经核对了。园丁## (2014-10-08 17:30:13)
QUOTE:
相关疾病:2型糖尿病如果单药的机理一般,做成复发又有多大的意义呢?
何况复方已经有不少了,二甲双胍和某些药物的复方已经有了。
还可以开发其他类型的复方,例如糖酐酶抑制剂和其他种类药物的复方。
对于2型糖尿病来说,饮食控制、将体重控制在合理的范围内是基础治疗。没有这个基础,什么药物的效果都不会太好,包括这个促进尿糖排泄的药物。这一点,应该是已经得到公认的。
小螺号 (2014-10-08 17:30:31)
糖尿病肥胖症
完全同意yuuyake的意见,我一直认为这里糖尿病领域中复方会有很多潜力,这方面国外远远走在前面。其他类型的复方制剂很有前途,期望国内药厂做一些工作,这类研发相对难度小一些,但是需要紧跟最新研究动态。
和很多慢性病,特别是和生活方式有关的心血管方面的疾病一样,糖尿病最重要的是控制进食。但这谈何容易,正如SBC123说的,肥胖、糖尿病等大多数病人无法控制饮食,连截肢的威胁都无效,你让他为了节约能源而节食?不现实。所以理论上这些疾病都可以预防,完全不需要药物治疗。实际上这不可能做到。所以对这些疾病的治疗一定是综合性的,饮食、运动、药物、必要时手术等,任何单一手段完全没有用。
dragonkilly (2014-10-08 17:31:02)
新药的降糖机制看起来很新颖,但是无论哪种降糖药安全性还是第一位的,降低肾糖阈引起过多的糖排泄,会不会引起更多的问题,比如能量的过多流失有可能使代谢系统和泌尿系统出现不可预知的问题,还有过多的排尿一样会使患者口渴,多饮,多尿以及消瘦等症状会更加严重,对于患者来说能不能接受也是一个问题。
轰轰 (2014-10-08 17:31:28)
膀胱癌跟该药物的关系。。这个应该不是做不出来吧?
至于机制。倒没什么。反正也就是一对症治疗的药物。。其他的不良反应。那肯定也是有的。
什么能量浪费,就别提了。咱浪费的这点能量。真不算什么。。。。对病人来说,控制糖尿病才是目的。而不是节能。
xyw5 (2014-10-08 17:32:00)
xuuuu (2014-10-08 17:32:32)
Dapagliflozin这个药正在国内多家医院做临床试验,关注后续进展
qqq111 (2014-10-08 17:33:00)
不明病因的疾病不综合治理是不可取的,没有哪一个药有绝对的优势,尤其糖尿病个体化差异明显,这类药物可能适合于一类人群,也可以被接受,虽然治标不治本。现在的制药发展非常细化,以至于有时候忽略了人体自然本身的特质,生老病死是自然法度,当我们拿着一个莫名的招牌治疗疾病的时候忽视了大发展,疾病很聪明的,他们也会适应,疾病也不会被消除,这是自然的发展需要,任何的药物都离不开利益,虽然广告很高尚。这是制药公司的问题。但是医生药师们本身要做的并不仅仅是看病开药,所以抉择一样东西是要为生命负责的。
04906 (2014-10-08 17:33:37)
相关疾病:糖尿病 2型糖尿病 膀胱癌 乳腺癌 尿路感染 肿瘤
有关此药的另一个报道
糖尿病治疗药文迪雅后继有药,作者:雷诺岛 来源:医药经济报 2011-7-20 9:55:54
日前美国糖尿病协会年会上公开的数据表明:与服用二甲双胍联用格列吡嗪的患者相比,服用Dapagliflozin联用二甲双胍的糖尿病患者血糖降低的水平更低。
为期两年的研究证实了百时美施贵宝公司和阿斯利康公司的在研糖尿病药物Dapagliflozin安全有效。
较注射剂使用更方便
根据日前在圣地亚哥举行的美国糖尿病协会年度会议上公开的数据表明:与服用二甲双胍通用名产品联用格列吡嗪通用名产品的患者相比,服用Dapagliflozin联用二甲双胍通用名产品的糖尿病患者血糖降低的水平更低。
Dapagliflozin为首个每日口服1次的新型钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)选择性抑制剂,可以抑制葡萄糖重吸收,从而使尿液中的葡萄糖不能进入血液,同时患者通过尿液排除多余的葡萄糖。
强生、礼来、勃林格殷格翰和安斯泰来制药都在推进同类产品。Dapagliflozin在下个月将面临FDA专家小组的投票,以决定美国是否批准该产品上市使用。
加利福利亚大学糖尿病住院患者的医疗主任RobertRushakoff,在该结果公布之前的一次采访中提到,由于考虑治疗糖尿病的现实难度,内分泌专家需要立即采用该药物,他说:“因为它比其他注射用产品更方便。”
根据美国国立健康研究院的数据:在美国,大约有2580万的糖尿病患者,其中大多数为与体重增加、运动量减少相关的2型糖尿病患者。
膀胱癌和乳腺癌风险
这项为期2年的研究表明:与服用格列吡嗪的患者相比,服用Dapagliflozin的患者更容易出现尿道感染和生殖器感染。约翰霍普金斯大学的助理教授RitaRastogiKalyani指出:服用Dapagliflozin患者的尿液中有过量的糖尿,这样让细菌更容易生长,从而导致感染,在研究中大多数的感染出现在治疗开始的第一年。
在Dapagliflozin治疗组中,大约14%的患者出现了尿道感染的现象,与之相比,glipizide治疗组仅有9%,在Dapagliflozin治疗组中接近15%的患者出现了生殖器感染的现象,与之相比glipizide治疗组仅有3%。
在这项为期2年的研究中,未发现患者出现肾功能改变的情况,该产品还可以使患者体重下降,出现低血糖的情况也比glipizide治疗组少。
百时美施贵宝和阿斯利康在近日的一次声明中称:在5478名服用Dapagliflozin的临床研究患者中,有9名患者出现了乳腺癌,有9名患者出现膀胱癌,与之相比在3156名对照组患者中,仅有1名患者出现了乳腺癌,1名患者出现膀胱癌。
Dapagliflozin目前已经进入了美国FDA的审评日程,预计咨询小组的投票决议会将在7月19日进行。
ISI集团的分析师MarkSchoenebaum指出,在Dapagliflozin专家小组投票会上,该药导致的肿瘤风险一定会成为讨论的焦点。Dapagliflozin的两个主要竞争产品为葛兰素史克的马来酸罗格列酮片罗格列酮片(文迪雅,Avandia)和武田公司的盐酸吡格列酮片(艾可拓,Actos)。
其中文迪雅增加了患者心脏病风险,而最近的研究又证实艾可拓增加了膀胱癌风险。Schoenebaum指出,如果FDA因在研究中出现的乳腺癌和膀胱癌患者中拒绝批准Dapagliflozin他将非常吃惊。他还指出很有可能患者在入组研究之前就已经患有癌症,因为Dapagliflozin的使用时间,不太可能导致肿瘤的发生,虽然本品可能使癌症恶化。据他的推测:FDA很有可能要求对Dapagliflozin进行上市后的肿瘤风险研究,最大限度将对Dapagliflozin进行黑框警告。
百时美施贵宝副总裁ElisabethSvanberg在近日的一次采访中指出:“我们非常谨慎,因为在临床研究的大鼠和小鼠实验中,所有的动物的给药剂量都是人用剂量的100倍,但是Dapagliflozin并没有导致肿瘤风险。”她指出,可能是数值失衡,这样的现象在临床研究中也常出现。
申报进程
今年3月,FDA接受了Dapagliflozin的新药申请,用于成人患者。与此同时,欧洲药监局也正审批这种产品的销售申请。
如果最后顺利获准,Dapagliflozin将成为通过抑制钠葡萄糖同向转运蛋白(SGLT2—位于肾脏的一个特定靶点)而起作用的首个糖尿病新药。
该药欧美两地新药申请中所包含的试验数据均来源于一项国际性临床试验项目,参加该试验的受试人数达到6000人,试验终点达到40个,整个试验期为两年。
2007年,百时美施贵宝和阿斯利康达成合作协议,双方决定携手开发及推广2型糖尿病新药。 (生物谷Bioon.com)
园丁## (2014-10-08 17:33:56)
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糖尿病
楼上所指Dapagliflozin vs glipizide的应该是cuturl('http://www.clinicaltrial.gov/ct2/show/NCT00660907?term=Dapagliflozin&rank=14') (NCT00660907)
1、治疗期是1年(52周),没有看到延长到2年,也没有看到额外在此基础上再开一个新项目的内容
2、非劣效研究,没有看到改变假设、转变为优效的内容,如果维持非劣效,“与服用二甲双胍联用格列吡嗪的患者相比,服用Dapagliflozin联用二甲双胍的糖尿病患者血糖降低的水平更低”的结论如何得出?
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