Nature：一个神秘分子是抑制结肠癌的关键所在
生物通报道：最近，美国St. Jude儿童研究医院的免疫学家发现，一个称为NLRC3的蛋白质，对于抑制结肠癌细胞癌变，发挥着关键的作用。这项研究是由St. Jude儿童研究医院免疫学系的Thirumala Devi Kanneganti博士带领完成，相关研究结果发表在12月12日的《Nature》杂志上。延伸阅读：川大长江学者结肠癌新成果刊登权威期刊；中科院结肠癌研究刊登国际著名期刊；一个蛋白是结肠癌的“双刃剑”。
研究人员发现，删除保护性的NLRC3蛋白，可加重结肠癌的发展。他们还确定了NLRC3肿瘤抑制通路的关键分子组件，从而为开发“恢复保护性机制来治疗结肠癌”的新药，提供了靶标。NLRC3是一个大的NLR“传感器”蛋白质家族的成员，这个蛋白家族调节着免疫和其他细胞功能。然而，直到现在，NLRC3在防御癌症发展中所起的作用，仍然是未知的。
以往的研究表明，NLRC3基因在结肠癌患者肿瘤中的表达大幅降低。Kanneganti和她的同事们通过详细的分析，揭示了NLRC3如何调节一个关键细胞通路（称为PI3K mTOR通路）中的分子，这个通路控制着细胞的增殖、免疫反应、炎症和癌症。
采用一种诱发的结肠癌模型，Kanneganti和她的同事发现，正如人类患者那样，小鼠肿瘤中的NLRC3显著减少。研究人员还发现，NLRC3缺陷型小鼠更易患上结肠癌。更重要的是，容易出现结肠息肉的小鼠，当它们缺乏NLRC3时，表现出更大的肿瘤发展风险。
在其他的小鼠研究中，研究人员发现，NLRC3主要在结肠上皮细胞中起作用，从而表明这个蛋白直接参与防御由感染和结肠肿瘤发展引起的肠道炎症。在用人类结肠癌细胞开展的研究中，科学家们发现，过度表达NLRC3基因可大大降低细胞的增殖。
Kanneganti说：“用所有这些互补的方法来理解NLRC3，可让我们真正明确，NLRC3对于防范异常的结肠细胞生长是非常重要的，当它不存在时，肿瘤就会发展。这表明，如果我们能以某种方法诱导NLRC3的临床表达，它就会阻断导致肿瘤发生的信号通路。”
Kanneganti说，理解“如何提高NLRC3活性”的关键在于，找出细胞生物机器中的哪个分子通路是由它调节的。研究表明，NLRC3对PI3K-mTOR通路保持一种阻碍作用。科学家们还发现，PI3K-mTOR通路可打开肿瘤触发过程的早期阶段。Kanneganti说：“在开发药物的过程中，我们可能难以靶定PI3K-mTOR通路本身，因为它在细胞信号转导中是这样一个中心节点。因此，我们应该靶定NLRC3本身，并尽早阻塞肿瘤的发生。”
Kanneganti说，NLRC3可能发挥更广泛的作用，而不仅仅是预防肿瘤。她补充说：“我们真的不知道它在感染性和炎症性疾病中所起的作用。”
她表示，更广泛一点说，进一步的研究将可能揭示其他NLR家族成员的角色。她说：“NLRS在调节免疫、炎症和阻断肿瘤发生的过程中，发挥着多重功能。没有人真的认为NLRs可能参与了PI3K-mTOR通路。因此，这项研究是非常有趣的，因为它能够让我们更加深入地思考NLRS功能以及它们扮演的不同角色。”
