药物机理到底有多重要？

2016.2.15

　　新药研发中药物的作用机制对研发者十分重要。著名的Sabry法则指出，未知机理的药物临床开发风险高于现在制药工业的承受极限；Needleman的“新药研发十诫”中也指出，药理必须知道药的机理。

　　但是，在没有条件揭示药物作用机理的时代，制药工业也发现了不少重要的药物，包括现在还在广泛使用的吗啡、阿司匹林、青霉素等。

　　那么，机理对新药研发到底有多重要呢?

　　药物机理=埋雷地图

　　首先要澄清的是，我们讨论的机理重要性是针对研发者，而不是患者。这个区分在讨论的时候经常被忽略。患者当然不关心药物的机理是什么，多数患者也不理解药物机理。

　　所谓机理的重要性，是指如果一个先导物机理未知，研发者能否有足够的技术手段来保证这类项目和已知机理药物的研发成功率相当。我们这里比较的是两种模式，所以不能以个例来说明问题。仅凭阿司匹林、扑热息痛的成功不能作为一个模式有效的证据。如果这个模式显著比靶点已知模式成功率低，那么这个模式需要避免。

　　发现新药好比穿过一个地雷阵。最安全的办法是找到当初地雷是怎么埋的，这个埋雷地图理论上相当于药物的机理。有了它，你可以知道哪条路线可以让你安全通过地雷阵，或者如果地雷埋得太密，你知道这个地雷阵根本过不去，用新药术语即non-druggable。

　　触雷率高≠不要机理

　　所以，从理论上看知道药物机理至关重要，但实际情况要复杂很多。首先，很多机理并不可靠，即这个地图与实际地雷排布有很大偏差，即使按照埋雷地图走，仍然有非常大的触雷几率。这个翻译成新药研发语言就是——靶点确证数据不可靠，人和动物生理结构不一样，人类疾病和动物疾病模型病理结构不同。二是引爆新药地雷的方式非常多，活性、选择性不够，PK不好，毒性太大，与标准疗法没有区别，都可以令你倒在前进的路上。三是光线可能不好，或地面湿滑，你无法完全按地图路线行走。这相当于化合物质量不行、生物测试太粗糙。现在，一个全新药物的研发，即使知道机理也有99%的失败率(从筛选开始算)。

　　有人说，既然100张地图有99张不可靠，那么是否闭着眼睛闯过去成功几率也差不多呢?这种情况虽然不是没有成功可能，但是作为一个模式肯定是失败率更高。地图不可靠，除了地图画得不好之外，更主要的原因是地雷阵设计得太复杂、路面不好走，所以匹夫之勇只能导致更大的牺牲。99%的失败率虽然很高，但是99.99%失败率也不违反任何科学原理，没人能保证你的策略失败率不会更高。

　　“未知机理+新技术”可为

　　当然，没有地图也可以通过其它办法估计哪条路线比较安全，比如一条狗在找食过程中意外安全通过了这个地雷阵。虽然狗比人的体重轻很多，但这条狗走过的路线还是比随机选择路线的成功几率要高得多。这时，虽然没有雷阵的设计图，你也有较大可能成功通过这个地雷阵。这种情况相当于只有优质先导物但机理未知的新药研发模式。

　　现在的技术可以比较容易找出一个优质先导物的生物机理，好比你可以探测那条狗走过的路线底下是否有地雷。如果一探测这条线路，确实发现下面没有地雷，这就大大增加了你对这条线路的信任程度。现在有很多办法可以找出一个化合物的生物靶点，但原理大同小异，即把先导物接在树脂上看能在细胞中拉出哪个蛋白。去年，又有一个新技术把先导物和蛋白酶配体结合在一起，这样该蛋白酶可以在整体细胞中选择性降解与先导物结合的蛋白。

　　如果找不到靶点或找到的靶点太多，无法作为优化指标，那么继续优化只能依赖动物和细胞模型。这时要判断先导物的疗效有多显著，动物、细胞模型有多可靠就十分重要。这也是分子生物学之前制药工业发现新药的主要办法。

　　结语<<<

　　所以，尽管知道分子机理，新药研发仍有高达99%的失败率，而放弃生物机理只能令失败率继续上升。生物机理并非没有帮助，只是新药研发过于复杂，任何单一因素只能在有限范围内帮助提高成功几率。

　　但机理未知药物并非完全不能开发，因为现在有很多技术可以很快找到生物靶点。即使找不到或靶点太多，根据先导物质量以及靶点之外技术支持的强度(主要是细胞和动物模型的可靠性)，这类先导物同样可以优化成药物。因此，机理只是新药研发的一个因素，虽然是一个重要的因素。

新药研发药物机理

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