生化与细胞所发现TDP-43蛋白中的淀粉样核心序列

2013-7-10 09:52 来源: 中国科学院
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  7月5日,国际学术期刊The Journal of Biological Chemistry发表了中科院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所胡红雨课题组的研究论文——Structural Transformation of the Amyloidogenic Core Region of TDP-43 Protein Initiates Its Aggregation and Cytoplasmic Inclusion。该论文发现了TDP-43蛋白C-端区域的淀粉样核心序列,阐明了该序列在TDP-43蛋白的结构转换、淀粉样积聚和包涵体形成过程中的重要作用。

  肌萎缩侧索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS)和额颞叶变性(Frontotemporal Lobar Degeneration,FTLD) 是两类临床表征相似的神经退行性疾病,主要病理特征是神经元的退化,而且在这些神经细胞内检测到大量包涵体的存在。胡红雨课题组先期的研究工作阐明了 TDP-43蛋白的35-KDa裂解片段TDP-35是其在细胞质内形成包涵体的主要原因,并且包涵体的形成引起该蛋白质参与RNA加工功能的改变 (Che-MX,et al. FASEB J,2011, 25: 2344)。

  研究人员蒋蕾蕾和车美霞等利用生物化学和细胞生物学方法,首先鉴定出TDP-43蛋白C-端区域的淀粉样积聚核心序列。利用核磁共振法解析了该核心序列形成螺旋-转折-螺旋的结构;用圆二色性谱研究发现,随着积聚过程的发生,该核心序列的结构由α-螺旋转变为β-折叠。体外研究表明,野生型TDP- 43容易积聚并形成沉淀,而突变或缺失此核心序列的TDP-43则不容易积聚和沉淀。类似的,野生型TDP-43通过裂解成TDP-35片段,容易在细胞质内形成包涵体,而核心序列突变或缺失的TDP-43在细胞质内形成包涵体的能力大大降低。这些研究结果提示,淀粉样积聚核心序列是TDP-43蛋白在病理情况下形成积聚和包涵体的一个重要因素,加深了人们对于细胞内包涵体形成和这两类神经退行性疾病病理发生过程的认识。

  该项研究工作得到了科技部、国家自然科学基金委和中国科学院的经费支持。