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《Cancer Cell》:决定黑素瘤侵袭性的特异基因

2014.7.01

  最近,西班牙国家癌症研究中心(CNIO)的研究人员,发现了40多个基因可预测黑色素瘤的侵袭性水 平,将其与其他预后不良的癌症区分开来。相关研究结果发表在2014年6月26日的国际著名杂志《Cancer Cell》,将有助于识别黑色素瘤的独特方面,有助于确定黑素瘤患者的癌症转移风险。这项研究结果很有意义,因为它解释了为什么CNIO开发的一种药物, 可有选择性地攻击黑色素瘤细胞。黑色素瘤是目前已知最严重的转移性癌症之一。

  这些基因的功能是什么?奇怪的是,在黑色素瘤中增强的这些因子共享一种共同的机制:形成称为核内体的囊泡。

  核内体是一种机械装置,肿瘤通过一个称为内吞作用的过程,用核内体将组分整合到它们的环境中,并通过自身消化或自噬降解它们从而获得能量。自噬也被用于自动清除,以去除其他蛋白质以及损坏的或不需要的细胞组分。

  在控制内吞作用的所有基因中,研究人员特别关注一个称为RAB7的基因;这个基因在黑色素瘤细胞中高表达。经过六年多的研究,CNIO黑色素瘤团队 负责人María Soengas带领的研究小组表明,RAB7发挥“乐队指挥”的作用,决定着黑色素瘤的命运:在RAB7高浓度时,细胞的自身消化非常活跃,这使得肿瘤细 胞能够获得能量、防止有毒成分的积累,从而分裂和增殖;当RAB7浓度降低时,细胞利用核内体回收转移性蛋白质,有利于它们在体内的扩散。

  Soengas介绍说,明确“肿瘤细胞命运的关键”,只是这项研究解开的黑色素瘤许多新方面之一。本文第一作者Direna-Alonso Curbelo称:“找到何种机制决定黑色素瘤的侵袭性,非常的复杂,因为在这种肿瘤中已经描述了超过80,000个突变。”

  潜在的临床应用

  本研究对于临床工作也有很大的意义。一个应用就是黑色素瘤的预后:作者在肿瘤活组织检查中发现,皮肤肿瘤中RAB7的数量,决定着发展转移的风险。Soengas称:“这项研究为我们打开了一条途径,可以利用控制囊泡和调控自噬的蛋白质,作为患者存活期的新标志物。”

  此外,这些结果有助于了解一种化合物的作用机制,这种化合物是该研究小组在2009年发现的,对黑色素瘤及其他肿瘤细胞都是致命的。这种RNA为基础的纳米粒子化合物,通过作用于囊泡的形成,杀死细胞。

  Soengas称:“我们知道这种纳米粒子如何作用于肿瘤细胞内部,但是不知道它们如何选择性地并入细胞。”为了能够捕获化合物,这些分子的尺寸需 要细胞形成核内体。这项研究表明,这种核内体形成(通过RAB7)在肿瘤细胞内非常活跃,但是在正常细胞内则不是。因此,正常细胞不吸收RNA纳米粒子, 从而减少了毒副作用的风险。

  这项研究结果,补充了CNIO黑色素瘤团队以前进行的一项研究,有望开发出一种新药,选择性地靶定细胞自身消化的机制,作为一种潜在的治疗策略。

  多学科研究

  这是一项多学科的研究,使用了许多新的计算技术来处理大量的基因组数据。为了识别黑色素瘤的独特方面,CNIO的生物信息学部门比较了来自35种肿瘤类型的900个细胞株。另一方面,CNIO的分子成像部门能够高分辨率、实时地分析囊泡的形成机制。

  该研究的作者,与纽约Memorial Sloan Kettering癌症中心的研究人员、马德里12 de Octubre医院的皮肤科医生和病理学家,和黑色素瘤诊断与治疗领域的专家共同合作完成了这项研究。

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