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Blood:用植物来帮助治疗血友病并发症

2014.9.09

  健康人的血液中含有称为凝血因子的蛋白质,它们能够迅速采取行动,堵塞伤口,但是血友病患者缺乏这些蛋白质,因此,即使轻微出血都很难止住。

  重度血友病患者的主要治疗方法是定期接受凝血因子注射。但是,在接受这种注射的人当中,有20%到30%的人会产生抗凝血因子的抗体,称为抑制物(inhibitors)。一旦产生这些抑制物,就很难治疗或预防未来的流血事件。

  在一项新的研究中,宾夕法尼亚大学牙医学院和佛罗里达大学医学院的研究人员合作,研发出一种策略阻止这些抗体的形成。他们的方法是,利用植物细胞来教会免疫系统耐受(而不是攻击)凝血因子蛋白,为预防血友病治疗中一种最严重的并发症,提供了希望。

  相关研究结果于2014年9月4日发表在国际权威期刊《Blood》,本文资深作者是宾夕法尼亚牙医学院生物化学和病理学系的Henry Daniell教授。Daniell说:“对于抑制物形成,目前唯一的治疗方法,成本100万美元,并且患者有风险。我们的技术,采用植物为基础的胶囊,有可能成为一种经济实惠和安全的选择。”

  本文共同作者Herzog说:“这可能是预防抗体形成或降低其发生率的一种方法。这是向前迈出的重要一步。”

  他们的研究集中在血友病A,这种疾病患者的凝血因子VIII(或FVIII)发生了突变,从而导致凝血缺陷。在世界范围内,每7500名出生的男婴当中就有1例这种疾病。在接受FVIII注射后,一些患者产生了抗体。他们的免疫系统做出反应,将这种外来蛋白作为入侵者,必须攻击和消除它。

  Herzog说:“在血友病的世界,这些抗体被称为抑制物。这是患者都害怕的事情,因为它们会致使标准治疗无效,并抑制血液凝结。“

  为了防止免疫系统对凝血因子的攻击,研究人员回顾了以往的研究,这些研究发现,免疫系统暴露于凝血因子蛋白的单个组件,能够诱发对整个蛋白的耐受性。FVIII是由重链和轻链组成,每个链都包含三个结构域。在这项研究中,研究人员利用整个重链和轻链的C2结构域。

  Daniell及其同事开发了一个平台来传递药物和生物治疗,这种平台依赖转基因植物,所以能够表达感兴趣的蛋白质。研究人员用FVIII分子的组件,尝试相同的方法,他们首先将重链DNA与霍乱毒素亚基(一种蛋白质,可以通过肠壁进入血液)的编码DNA合并,并用C2 DNA重复上述实验。他们将融合基因转入烟草叶绿体,所以一些植物表达重链和霍乱毒素蛋白质,其他植物则表达C2和霍乱毒素蛋白质。然后,他们磨碎植物叶片并将其悬浮在溶液中,将重链和C2溶液混合在一起。

  研究人员将这种混合溶液喂给小鼠,每周两次,为期两个月,并将它们与喂食未改性植物材料的小鼠进行对比。然后,他们给小鼠注射FVIII,就像人类血友病患者那样。正如预期的那样,对照组小鼠形成了高浓度的抑制物。相反,喂食实验材料的小鼠所形成的抑制物水平要低得多,平均低7倍。

  为了查明这是如何完成的,研究小组寻找称为细胞因子的特殊类型信号分子,它们能够给免疫系统的T细胞发送信号。研究人员发现,喂食实验植物的小鼠有更多的细胞因子与抑制或调节免疫反应有关,而对照组小鼠则有更多的细胞因子与触发免疫反应有关。

  通过将来自试验植物喂食小鼠的调节性T细胞亚群,转移到正常小鼠中,研究小组能够抑制抑制物的形成,表明T细胞能够将耐受性诱导特性传递到新的动物中。

  Daniell说:“这向我们解释了这种耐受机制是如何形成的。”

  最后,研究人员尝试逆转抑制物的形成。他们给已经产生抑制物的小鼠喂食试验植物材料。与对照组小鼠相比,喂食含FVIII植物材料的小鼠,其抑制物形成减慢,然后逆转,经过两个或三个月的饲养,降低了三到七倍以上。

  这种新的治疗策略,对于预防甚至逆转注射FVIII的血友病抑制物的形成,带来了希望。然而,研究人员指出,他们的实验表明,抑制物水平会随着时间的推移再次上升。

  Daniell称:“一段时间后,如果你停止给它们喂食植物材料,抗体会继续产生。这并不是一次性治疗。你需要反复进行以保持耐受性。”

  Daniell、Herzog和宾夕法尼亚创新中心正在与一家制药公司合作,在其他动物物种中检测这种口服耐受策略,计划在不久之后开展人体试验。

  Daniell说:“有了来自全球制药公司的数百万美元资助,以及他们多年来将蛋白质疗法引入临床的专业知识,我们很高兴地预期,很快会将产生人类凝血因子的植物胶囊推向诊所。”

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