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两种基于氧化硅球的pH敏感型药物控释体系

上一篇 / 下一篇 2011-04-01 10:51:48

这里介绍两种由高强博士发明的pH敏感型药物控释材料。基础材料为介孔氧化硅微球，直径为数百纳米，而且可调。

　　自2001年Vallet首次报道以介孔氧化硅(Mesoporous Silica Nanoparticle, MSN)为载体进行药物缓释(Substained Release)以来，人们对此载体系统进行了广泛而深入的研究。研究主要是集中于以下几方面：（1）以单纯的介孔氧化硅作为药物缓释的载体，初步探索药物释放动力学；（2）对介孔氧化硅进行常规有机改性（如嫁接甲基、氨丙基、羧基等），合成对药物具有高效选择性吸附的载体，通过药物与有机基团亲和力的增强来实现药物缓慢释放；（3）研究介孔氧化硅的织构参数（如孔径、孔结构、颗粒形貌等）对药物释放速率的影响。这些研究为实现药物在介孔氧化硅载体上的缓释取得了重要进展，尤其是通过引入特定有机官能团和选择合适的孔道织构（包括孔径及孔道结构）能有效地调变药物的缓释程度，显示出介孔材料在药物缓释应用上的巨大优势。然而，单纯的或者经常规有机改性（如嫁接甲基、苯基）的介孔氧化硅为惰性载体，虽能延缓药物的释放时间且能调变药物缓释速率，但是对人体生理环境的刺激信号（如pH，温度等）不具备感知和应答能力（即缺乏智能性），而不能将药物以可控的方式释放（Controlled-Release）到指定的地点。

　　为了解决上述难题，赋予惰性介孔氧化硅以智能性，从而实现药物在人体生理环境中的“靶向释放”（Target Drug Delivery），一个可行的策略是将刺激敏感聚合物(Stimuli-Responsive Polymer, SRP)包覆在介孔氧化硅表面，构成以介孔氧化硅为核，刺激敏感聚合物为壳的包覆结构（MSN/SRP）。其中，介孔氧化硅作为载药“仓库”，而SRP作为刺激敏感的分子开关，对人体环境的刺激信号（pH，温度等）有明显的响应性，控制药物从MSN核向外释放。基于此思路，人们进行了深入的探索并大致得到两种方案，即“层层自组装（Layer-by-Layer）”和“表面自由基聚合（Surface Radical、 Polymerization）。前种方法基于静电作用将阴/阳离子聚电解质逐层包覆在介孔氧化硅表面。而后种方法是首先在介孔氧化硅外表面嫁接烯键，然后和功能性单体（Functional Monomer）进行聚合反应而实现包覆。非常值得称道的是，MSN/SRP很好地继承了SRP载药体系和MSN载药体系的优点，机械稳定性好而且具有环境刺激应答功能。但是，不论采用“层层自组装”方法还是表面自由基聚合方法依然存在以下不足：“层层自组装”法从聚合物出发，通过静电作用将聚合物包覆在介孔氧化硅外表面，但是相对较弱的静电吸引力决定了此包覆过程需多次进行（阴、阳离子聚合物交替），使得操作繁琐；而表面自由基聚合法实施聚合物对介孔氧化硅的包覆是从单体出发，将单体引发后由表面聚合反应达到目的，但是单体通常会发生自聚，导致包覆体和单体自聚物分离困难。深入分析这两种方法特别是前种方法的特点和不足，我们获得一条重要的思路：如果能制备分子链上带有锚定基团（Anchor Group）的智能聚合物，然后利用锚定基团能选择性地和氧化硅表面（－SiOH）形成共价键的特点，则可一步将智能聚合物包覆在介孔氧化硅外表面。这不仅避免了“层层自组装”因弱的组装作用力（静电力）而需多层包覆的繁琐，同时也避开了“自由基聚合”过程中产生大量自聚体的麻烦。因此产生了下面第一种控释材料。

　　第一种是pH敏感型聚合物包覆介孔氧化硅微球。所用聚合物为实验室合成的 poly(methacrylic acid-co-vinyl triethoxylsilane)，其包覆过程和药物控释过程见下面示意图。文章发表在Journal of Physical Chemistry C，见附件1。

附件1：pH-Responsive Drug Release from Polymer-Coated Mesoporous Silica Spheres.pdf

图１．MSS/PMV控释体系

　　除了采用如上所述的“智能聚合物包覆介孔氧化硅（外表面）”以外，另一个非常可取的办法是：在介孔氧化硅孔口嫁接智能有机小分子。其中，介孔氧化硅作为载药 “仓库”；而智能有机小分子作为刺激敏感的分子开关，对人体环境的刺激信号（如pH）有明显的响应性，控制药物从介孔氧化硅孔道对外释放。这就是下面第二种控释体系。

　　第二种是孔口嫁接多胺链的介孔氧化硅球。我们选定的智能有机小分子是二乙烯三胺基丙基三甲氧基硅烷，据Ramón等报道，它对溶液的pH值具有明显的应答功能：当pH值较低时，二乙烯三胺基丙基链（称为“3胺链”）链之间通过氢键作用相互靠近；当pH较高时，3胺链链之间因静电斥力作用而相互远离。一旦将其嫁接在介孔氧化硅孔口，且介孔孔径调节到合适，则介孔氧化硅具有 “分子开关”性能。其制备过程和药物控释机理见下面示意图。文章发表在Langmuir，见附件2。

附件2：

pH-Responsive Drug Release from Polymer-Coated Mesoporous Silica Spheres.pdf