发展中的中西医结合肝脏病学

    1  慢性肝炎、肝硬化的治疗 

    在我国，随着乙肝疫苗、甲肝疫苗的普遍应用，以及丙肝疫苗、戊肝疫苗的研制成功，病毒性肝炎的感染率将大大降低。但是，已感染肝炎病毒的1亿多人中，部分正在向慢性肝炎和肝硬化、肝癌演变，这是中西医结合治疗肝病的艰巨任务。

    病毒性肝炎的治疗，基本原则是清除病毒、逆转组织学、预防并发症、改善预后。在清除病毒方面，现代医学优于传统医学，在逆转组织学方面，传统医学优于现代 医学。根据我国肝炎病毒感染人口众多，经济基础较差的特点，治疗宜因人而异，对多数病人，治疗目的应是保护肝功能，逆转肝组织学变化，阻断慢性肝炎向肝硬 化发展，从而制止“肝病三步曲”的恶性演变，改善慢性肝病的预后。显然，在抗病毒、抗肝纤维化、改善组织病理、恢复肝功能和改善症状等方面，中西医结合治 疗具有明显的协同作用。今后的工作重点是：

    1.1  临床研究  通过严谨的临床研究，探讨中西药物的确切治疗作用和机理。首先，根据现代医学的生物学原理，针对每一个病种、病型、病程以及并发症，进一步探讨更为合理的 中西医结合治疗方案；其次，遵循循证医学的原则进行课题设计，如严格的病例选择和排除、肯定的随机双盲对照、确切的考核指标（如肝纤维化治疗的用药前后肝 组织学活检并长期随访等）、可靠的统计分析等等，保证实验结果的真实性。目前，不同疗效的报导缺乏可比性，分析其影响因素，一是病例差异，急性感染和慢性 患者未能明确区分，年龄、性别、民族、病程、发病类型也有差异；二是检测差异，如试剂、检测方法和操作技术不同；三是治疗差异，虽是固定组方，但各种药物 受产地、品种、采集时间、药用部位、贮藏、炮制、制剂加工等因素的影响；四是统计差异，一些病例缺少对照，或样本大小不一，或缺乏随访等等。因此必须制定 统一的诊断标准和疗效标准，进行严格的科研设计和实事求是的科研总结。

    1.2  中药研究  结合药理学结论，研究中药的有效成分，并优化组方，提高疗效：①进一步筛选具有独特功用，效价较高的单体药物，尤其是抗病毒药物的筛选和提取，针对病毒复 制的不同环节和存在于机体的不同状态，广泛进行体内和体外，临床和基础的研究；②发展中药独特的免疫治疗，弄清中药对免疫调节的各个环节的具体作用，更有 效地实行整体调控；③开展生物靶向治疗的研究，把具有抗病毒、调节免疫的药物与靶向剂结合，从而发挥其特异性好、选择性强、提高疗效和降低副作用的优 点；④选择更能反映病毒和肝组织生理、病理特性的模型，根据不同模型的特点筛选相应药理作用的药物，或改进和发展现有的动物模型；⑤积极引入新的能较好地 分析复方配伍关系的设计方法，对于揭示药味之间的相互作用，阐明其多成分、多作用、多层次、多途径、多靶点的特点，进行有效中药的复方药理学研究，进而揭 示中医药治疗慢性肝病的特殊方式和作用规律，还可通过证治药动学假说，研究“复方效应成分动力学”、“方剂治疗药物监测”、“方剂血清成分谱和靶成分”和 “中药复方活性成分群”等。

    1.3  微观辨证的研究  目前的辨证论治方药具有很大的灵活性，多是根据个人经验遣方用药，但存在灵活有余、规范不足、证候辨证表象化，分型带有局限性和片面性，重复率低等缺陷， 直接妨碍了最佳论治方案的选择和确定。准确辨证须进行微观辨证的研究，除多设对照、探索辨证分型的特异性指针外，尚需从免疫遗传学角度阐明证的体质差异性 特点，吸收现代医学有关本病诊断的综合研究进展。在准确用药方面要进行方药作用机制的研究如作用原理、构效关系、量效关系、配伍效应、药代动力学等，方能 进一步提高辨证论治的疗效。

    2  肝癌前病变的研究 

    肝癌病因流行病学研究表明，乙型肝炎病毒感染占首位。上海医科大学中山医院在70年代初，对江苏启东进行肝癌普查，认为AFP阳性可以提前8个月预报小肝 癌，而这8个月对肝癌病人来说却是生死攸关的8个月。我们1999.7～2000年5月对住院肝炎病人的高AFP血症进行了不全统计，占同期住院肝病病人 的4.8%。根据患者所住病区不同，分为治疗组48例和对照组25例，对照组进行常规治疗，治疗组在常规治疗的基础上加用扶正活血，疏肝解毒的自拟方进行 治疗。结果，对照组病例随访3个月，25例中1个月转阴5例，2个月转阴3例，3个月转阴3例，3组共计转阴11例，占44%。治疗组48例，1个月转阴 23例，2个月转阴18例，3个月转阴4例，3个月共转阴45例，占93.75%。同时还观察了3例经CT诊断为HCC，伴AFP升高的病人，经治疗随访 半年以上，其AFP不能转阴，但癌灶不扩大，病人一般情况良好。以上的初步观察提示：①慢性肝炎、肝硬化中部分病例可以出现一过性高AFP血症；②中医中 药在抗肝细胞癌变，治疗癌前病变（亚临床期）有较好疗效；③中医中药对已形成癌块的高AFP血症，疗效不明显。

    中医中药治疗肝癌的报导很多，治疗癌前病变的研究却重视不够。我们认为应该从以下方面着手：①开展肝癌前病变模型及其癌前病变细胞动力学的研究，弄清肝癌 发生的全过程以及每一阶段的特征性变化；②开展肝癌前病变标志物（癌基因、抑癌基因以及其他指标）的研究，寻找特异性好，灵敏准确的指标，以便了解患者是 否进入了癌变过程或正处在这一过程的什么阶段；③对高危人群，尤其是慢性病毒肝炎、肝硬化病人定期复查AFP及超声波，便于发现亚临床肝癌；④通过可靠的 体内外模型，筛选治疗肝癌前病变的有效中药及其单体，并根据发病机理优化组合方剂；⑤研究中西医结合治疗肝癌前病变的生物学效应，可能包括诱导肝癌细胞凋 亡、抑制肝癌细胞DNA合成、诱导肝癌细胞分化、调节机体细胞免疫功能、逆转肿瘤细胞多药耐药、破坏肝癌血管和反突变作用等等，根据不同个体的不同治疗目 标，寻求中西医结合治疗肝癌前病变的理想方案。

    3  重症淤胆肝炎及重型肝炎的治疗

    关于淤胆肝炎、重型肝炎诊断与治疗的文献很多，但有些问题仍值得探讨。首先，关于普通黄疸肝炎演变为重型肝炎的预测因素。文献报道，动态检测血胆红素、 ALT、PT、TNF、sIL-2R、乙肝病毒前C区变异等指标，可预测慢性肝炎转归。本人认为，胆红素每日上升μmol/L数，ALT与SB的负相关关 系，凝血酶原时间的递增性延长，病人全身症状及消化道症状、肝浊音界的变化，胆固醇的逐步降低等可作为临床参考。

    其次，关于早期诊断、早期治疗的探讨。重型肝炎的治疗进展很快，如人工肝支持系统、细胞因子系列药品、中医中药、预防及治疗并发症药物等。治疗目的不外乎 维护内环境、拮抗毒素或加快毒素排除，预防并发症，为肝细胞生长提供一个休养生息的机会。由于至今尚缺乏真正促进细胞生长的特效药，综合治疗、辨证用药尤 为重要。我们在研究通里攻下法治疗重型肝炎的实验研究中观察到，肝损害严重时，血内毒素阳性，TNF阳性，肝细胞凋亡增加，为临床使用通里攻下法预防和治 疗重症肝炎内毒素血症提供了理论依据，临床应用也收到较好疗效。在此基础上，结合人工肝支持系统，经临床20余例的初步观察，能收到改善预后的效果。需要 强调的是，人工肝支持系统应用于病人的适应症及时机是成败的关键。临床一旦确定为重型肝炎或重型肝炎倾向，就应按重型肝炎制定相应的中西医结合治疗方案， 严密监护、积极抢救。当然，支持疗法仍是治疗的基础，重点维持体内环境平衡。

    重型肝炎病人由于免疫低下而成为感染性疾病的高发人群。临床表现为条件致病菌的混合感染，症状不典型，药物副作用大，易产生耐药性；病情进展迅速，预后较 差，使抗感染治疗面临很大困难。近年来中西医结合治疗，在增强免疫功能、减少耐药性、降低药物副作用方面展现出良好的势态，为重型肝炎的抗感染治疗开辟了 新的途径。临床上，细菌感染常常出现许多毒性反应，应用抗生素也常有一些毒副作用，中医药配合可以“菌毒并治”或“细菌、内毒素、炎症介质并治”，发挥减 轻症状、拮抗毒性的效应：①直接灭活细菌产生的内毒素，或加速毒素的排除；②改善内环境，调节机体整体功能；③拮抗抗生素的毒副作用，治疗所引起的不良效 应；④缓解症状，减轻病人痛苦。黄芪、人参、丹参、川芎等可促使内毒素灭活；穿心莲、蒲公英、板蓝根、金银花、山豆根等对内毒素有破坏作用；大黄、丹参、 栀子、金银花、紫花地丁、黄连、黄芩等可抑制肠道大肠杆菌生长，减少内毒素的产生；大黄、芒硝可以阻止内毒素在肠道内滞留，从而减少其吸收；清热解毒中药 可以保护细胞线粒体结构及活力，防止内毒素所致的过氧化损伤。

    随着感染乙肝病毒患者所占比例逐渐上升，必须重视淤胆性肝炎的演变和治疗，阻断其发展。可以想象，加强重型肝炎的早期诊断，采用先进的技术手段及超前治 疗，进一步降低重型肝炎病死率是必然的结果。当然，建立中西医结合肝病病房，配置先进的设备，如ICU病房、人工肝支持系统、腹水浓缩回输系统等等，在具 备临床基地的前提下开展中西医结合探索，才能使中西医结合治疗重症肝病逐步形成自己的风格。

    4  脂肪肝的研究

    近年来，我国脂肪肝的发病率明显上升，虽然大多数患者预后良好，但仍有部分特别是伴有炎症的脂肪肝可能继续发展为肝纤维化和肝硬变。当前，在流行病学调 查、临床诊断、发病机制研究等方面取得了许多新的进展。自从1980年Ludwig提出非酒精性脂肪肝炎（nonalcoholic steatosis heptitis，NASH）以来，临床发现高达40%的NASH病因不明，且病变隐匿，已存在不同程度的炎症、坏死和纤维化。酒精性肝病和病毒性肝炎导 致的脂肪肝也是如此，且常常互相影响加重病情。脂肪肝可直接也可通过炎症发展为肝纤维化，部分肝纤维化也可出现在脂肪变消失以后。脂肪肝与其它慢性肝病的 肝纤维化有共同的发病机制，肝星状细胞（HSC）起主要作用，乙醇、乙醛、脂质、脂肪酸均可直接激活HSC，还可通过刺激枯否细胞和脂质过氧化反应来介导 HSC的激活增殖。目前，脂肪肝的治疗主要是消除病因，如戒酒、逐步减轻体重、治疗糖尿病和脂质代谢紊乱以及避免肝毒性药物等等。药物治疗主要是提高机体 的抗氧化能力、抑制脂肪酸的β-氧化、抑制CYPⅡE₁激活、抗细胞因子、保护肝细胞ATP储存以及使用抗内毒素剂等。然而，以上药物治疗效果尚难肯定，且缺乏考核疗效的相应指标，是摆在我们面前的严峻任务。