亲水性与疏水性在药物及其制剂中的利用

　　摘要：本文综述了亲疏水性在药物控释、提高生物利用度和药物载体的利用，和疏水离子对在生物制剂中的特殊意义。

　　关键词：亲水性;疏水性;药物控释;生物利用度;药物载体;疏水离子对;生物制剂

　　在新药开发过程中,药效是主要目标,但药物的吸收、分布、代谢、排泄和毒性(ADME/T) 等性质也同样重要[1]。药物的亲水性与疏水性不仅决定其在体内的吸收、分布、代谢、排泄等过程，同时也直接影响到药物的价值。如果药物是难溶性的，生物利用度低的话，造成药物不能被吸收被排泄出去，而造成浪费;如果药物亲水性过高，代谢周期短，用药量大且频繁。合适的亲疏水性研究非常有必要。同时药物制剂一个很重要的作用就是改变药物亲疏水性来达到药物的理化性质改变，提高生物利用度等。

　　1. 亲/疏水性与药物控释

　　高分子的聚合物中既有亲水基团，又有疏水基团，从而表现一些性质可用于药物的缓释，其释药机制主要是溶出和扩散[2]。疏水凝胶是凝胶内部含有一定量疏水片断或疏水基团的水凝胶，这些基团可以是凝胶网络上的侧基或包埋在凝胶内部的链状高分子侧基，由于这些非极性的疏水基团具有疏水缔合作用，并在某些特定条件下可将药物缓慢释放[3]。释药影响因素有药物的溶解度、聚合物的水化速度及聚合物的粘度等[4]。

　　还有，N-异丙基丙烯酰胺水凝胶(PN IPAAm)在其最低临界溶解温度(LCST)附近存在可逆的不连续的体积相转变。当环境温度稍稍高于LCST时，其体积会突然剧烈收缩;当环境温度降到LCST以下时, 水凝胶会重新溶胀。多数研究者[5] 认为PN IPAAm温敏性与其分子结构中的疏水性异丙基和亲水性酰胺基有关,它们分别位于凝胶网络中亲/疏水区域,且存在亲/疏水平衡。Ichikawa等[6]根据此性质设计了一种微胶囊，利用温度的变化控制药物的释放。

　　一些不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物、无毒塑料等也可用于缓释材料，如乙基纤维素(EC)、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷和聚氧乙烯等[7]。以EC为骨架材料、羟丙基甲基纤维素为致孔剂可制得长效茶碱片[8]。

　　缓释作用辅料的选择和应用对于制剂的缓释作用是一个重要的影响因素，缓释制剂在很大程度上依赖于辅料的合理选择和应用[9]。

　　此外，纳米控释系统的载体材料多是疏水性的，形成的纳米粒易被蛋白质吸附和网状内皮系统捕捉，用聚乙二醇修饰纳米粒表面改善其亲水性，可以克服此缺点[10]。

　　2. 亲/疏水性与生物利用度

　　影响生物利用度的药物主要有两类：一类是难溶性药物，由于颗粒大小或加入赋型剂不同,虽然口服剂量相同,疗效却有很大差异。另一类是安全范围较窄的药物,有效剂量和中毒剂量非常接近，吸收量的多少直接影响到用药安全，所以怎样提高上述药物的生物利用度是药剂研究的难点[11]。难溶性药物在消化液中的溶出通常为其吸收的限速阶段。因此,提高难溶性药物的溶解度和溶出速度常成为改善其口服给药生物利用度的首要步骤。

　　2.1 合成水溶性前体药物　通过成酯、成盐、或进行分子结构修饰形成以共价键结合亲水性大分子的前体药物。如其磷酸酯前药与原药在人体内的吸收,发现无论在高剂量( > 100mg·kg-1) 或低剂量( < 100mg·kg-1) 下,前药较之原药的生物利用度皆有约19 %的提高[12]。也有人研究表明[13]：成酯能增加药物的酯溶性但并不能提高生物利用度。

　　2.2 制备成环糊精包合物 难溶性药物与β-CD形成包合物后，药物分子被包含于β-CD分子空腔中，具有很高的分散度，同时由于β-CD 的亲水性，使包合物具有良好的可润湿性，药物得到了增溶，其体外溶出特性和人体生物利用度从而改善。如酮洛芬的β-CD 包合物在5min 内全部溶出,而原药粉末在相同溶出介质中60min 内只溶出50. 1 %;口服给药后，包合物的C max、AUC0～8h分别较原药粉末提高6倍和3倍[14、15] 。

　　2.3 制备成固体分散体 常选用亲水性或两亲性载体材料。以不同载体材料制成的固体分散体对药物溶出的影响不同[16]。难溶性药物与适宜载体形成的固体分散体中，药物以微晶态、无定型态、胶体分散态或分子分散态存在，提高生物利用度。

　　3. 亲/疏水性与药物载体

　　药物载体是指能改变药物在体内的分布并将药物输送到靶器官的物质。

　　3.1 表面活性剂在药物载体中的利用 表面活性剂由于其结构上既有亲水基团也有疏水基团，靠尾链疏水相互作用和头基的偶极相互作用，表面活性剂在溶液中可缔合形成多种超分子自组装体结构，如胶束(micelle)、微乳液(microemulsion)、囊泡(vesicle)、液晶(1iquid-crysta1)等。这些表面活性剂的缔合结构所具有的内腔和界面膜具有包载药物分子的能力，同时又与生物膜有良好的渗透性[17]。其中，大分子胶束作为药物和DNA载体应用前景广阔[18]。

　　3.2 分子伞作为药物载体 分子伞即模仿伞的结构和功能的分子可以将药物分子在与其不相容的环境里屏蔽起来。分子伞在不同的环境中根据被屏蔽的化合物的性质,能够呈现不同的构象。当被屏蔽的是亲水性化合物时，在水溶液中,暴露构象出现;在非极性溶液中,屏蔽构象出现。当被屏蔽的是疏水性化合物时,在水溶液中,屏蔽构象出现;在非极性溶液中,暴露构象出现[19]。这是分子伞能够辅助药物输送的先决条件。

　　分子伞主要有三部分组成。Regen等选用胆酸和亚精胺分别作为分子伞的伞面和中心支撑架，被屏蔽的化合物(用T表示)是亲水或疏水性的药物分子。胆酸是胆汁酸的主要成分，它是一种两亲性分子，能通过羧基与其它物质形成结合物。亚精胺分子含有三个氨基，两端和中间的氨基可以分别与伞面、目标分子相连接。胆酸和亚精胺均存在于哺乳动物细胞中，具有生物相容性和可降解性[20]。胆酸、亚精胺以及无面Ⅰ、单面Ⅱ、两面Ⅲ、四面Ⅳ等各种分子伞的结构如图1所示。

　　分子伞将药物分子在与其不相容的环境里屏蔽起来，改变了药物分子的物理和化学性质，从而很好地解决了药物分子穿透生物膜以及水溶解度、稳定性等问题[21]。

　　3.3 材料改性用作药物载体 常见的聚乳酸(PLA)亲水性改性材料有聚乙二醇(PEG)[22]、聚乙(PVA)[23]、葡聚糖(dextran)[24]、壳聚糖(chitosan)[25]等。PEG的引入不但提高了PLA的亲水性，同时还赋予材料新的特性和功能，它可以减少生物体内蛋白质在材料表面的吸附和细胞的黏附，在体内不易被免疫系统识别。PEG改性PLA共聚物可有效地调控载体的亲疏水性、药物释放速率和载药率[26]。

　　4. 疏水离子对与生物制剂

　　离子化合物具有高水溶性不仅因为电荷，也因为反离子一般为易水化离子，如果将反离子以电荷相同而不易水化的化合物取代，则药物的水溶性会发生明显变化。疏水离子对(HIP)以带相同电荷的离子性表面活性剂取代极性反离子，从而改变其溶解特性[27]。

　　Powers等最先研究了HIP的疏水特性，发现这种沉淀可以分配进入弱极性溶剂如正辛醇中[28]。HIP的意义之一是增加生物大分子的透膜能力，增加透皮能力[29]。顺铂是应用广泛的抗癌药，但毒性较大，以二辛烷基磺酸钠取代其中的Cl – 配基，制成HIP后，其水溶性增加4个数量级。胞内药物浓度上升3-5倍，显示了较低的IC50[30]。

　　5. 总结

　　高分子聚合物一般具有两亲特性，所以在用于药物的控释，提高生物利用度和作为药物载体都具有很大作用，目前也是药物制剂中研究比较活跃的领域。发觉新的高聚物和高聚物与药物的有效结合，提高稳定性等为工业化生产服务。

　　参考文献：　

    　[1]J Caldwell , I Gardner , N Swales. Toxicol[J] . Pathol . , 1995 , 23 : 102～114.

　　[2]王玉鹏等. 缓释骨架材料在药物制剂中的应用[J]. 中国药房,2007,18(25):1987-1988.

　　[3]谭帼馨等. 疏水改性凝胶的合成及其药物释放性能的研究[J]. 离子交换与吸附, 2006, 22(2): 188 ~ 192.

　　[4]Kakoulides EP,Smart JD,Tsibouklis J.Azocrosslinked-poly(arylicacid)for colonic delivery and adhesion specificity:Invitrode gradation and preliminary cxvivobio adhesion studies [J].Contl·oiled Release,1998,54(1):95.

　　[5]宋江莉,王秀芬. LCST类水凝胶开关效应的研究进展[ J ]. 化学进展, 2004, 16 (1) : 57260.

　　[6]Ichikawa H, Arimoto M, Fukumori Y. Design of microcap-sules with hydrogel as a membrane component and theirp reparation by a spouted bed [ J ]. Powder Technology,2003, 130: 189-192.

　　[7]姬静,郭圣荣,方晓玲.乙基纤维素在药物制剂中的应用[J].中国医药工业杂志 ,2000,31(2):89.

　　[8]郭波红,程怡.乙基纤维素在缓控释制剂中的应用[J].广东药学,2003,13(1):14.

　　[9]管清香,张恒弼,林天慕.口眼缓控释制剂的研究进展[J].药学实践杂志,2002,20(3):159.

　　[10]李爱贵等. 聚乙二醇在新型药物制剂中的应用[J]. 高分子通报，2004，4：96-101.

　　[11]冯少华等.提高难溶性药物生物利用度方法研究概述[J]. 解放军药学学报,2005,21(5):372-374.

　　[12]Chabot GG, Arm and JP ,Terret C , et al . Etoposide bioavailability after oral administration of the prodrug etoposide phosphate in cancer patients during a phase I study[J ] . J Clin Oncol , 2003 ,14(7) :2020.

　　[13]Yoshimi A ,Hashizume H. Importance of hydrolysis of amino acid moiety in water2soluble prodrugs of disodium crom oglycate for increased oral bioavailability[J]. J Pharmacobio-Dyn ,2003 ,15(7) :339.

　　[14]Ahn KJ ,Him KM. Effects of cyclodextrin derivatives on bioavailability of ketioprofen[J] . Drug Dev Ind Pharm ,1997 ,23(4) :397.

　　[15]李范珠,康廷国,吕佳等.水飞蓟素·β-环糊精包合物的研究[J] . 时珍国药研究,1996 ,7(3) :146.

　　[16]Vila Jato JL ,Blanco J ,Alonso MJ,et al . The effect of the molecular weight of polyethylene glycol on the bioavailability of paracetamol-polyethylene glycol solid dispersions[J ] . J Pharm Pharmacol ,1986 , 38(2) :126.

　　[17]傅贤明，李春来.表面活性剂在药物载体中的应用[J]. 海峡药学，2007，19(7): 90-93.

　　[18]Kabanov A V，Batrakova E V，Miller D W.Pluronic block copolymem as modulators of drug efflux transporter activity in the blood.brain barrier[J].Adv.Drug.Deliv.Rev.，2003，55(1)：151-154.

　　[19]V Janout , MLanier , S L Regen. J . Am. Chem. Soc. , 1996 , 118 : 1573-15741.

　　[20]V Janout , MLanier , S L Regen. J . Am. Chem. Soc. , 1997 , 119 : 640-6471.

　　[21]王红青等. 分子伞辅助药物输送[J]. 化学通报, 2005，10：766-770.

　　[22] Mofatt S，Cristiano R J.Int.J.Pharm.，2006，317：10-13.

　　[23] Westdt U，Wittmar M，Henwig M，et a1.J.Contro1.Release，2006.111：235-246

　　[24] Nouvel C，Dubois P，Dellacherie E，et a1.J.Polym.sci.Po1.Chem.，2004，42：2577— 2588

　　[25] Liu Y，Tian F，Hu K A.Carbohya.Res.，2004，39：845—851

　　[26]李晓然, 袁晓燕. 聚乙二醇.聚乳酸共聚物药物载体[J]. 化学进展，2007，19(6): 973-980.

　　[27]梁永广，赵秀杰. 疏水离子对在生物药剂学中的应用[J]. 中国药师，2006，9(4): 365-366.

　　[28]Powers M. E. , Matsuura J, Brassell J, et al. Enhanced solubility of proteins and peptides in nonpolar solvents through hydrophobic ion pairing[J]. Biopolymers, 1993, 33: 927-932.

　　[29]M. S.. P. Int, Symp[J]. Control. Rel. Bioact. Mater. 1994, 21: 698-699.

　　[30]Lixin Feng, et al. Improved potency of cisplatin by HIP[J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2004,54: 441-448.