厄贝沙坦

生产要求

应对生产工艺等进行评估以确定形成遗传毒性杂质N,N-二甲基亚硝胺和N,N-二乙基亚硝胺等的可能性。必要时,应采用适宜的分析方法对产品进行分析,以确认N,N-二甲基亚硝胺和N,N-二乙基亚硝胺等的含量符合我国药品监管部门相关指导原则或ICHM7指导原则的要求

性状

本品为白色或类白色粉末或结晶性粉末。本品在甲醇或乙醇中微溶,在水中不溶。

鉴别

(1)取本品与厄贝沙坦对照品适量,加流动相溶解并稀释制成每1ml中各约含50g的溶液。照有关物质项下的方法试验,供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。(2)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(光谱集912图)一致。

检查

氯化物取本品1.25g,加水100ml,超声,滤过,取续滤液40m1,依法检查(通则0801),与标准氯化钠溶液3.0m1制成的对照液比较,不得更浓(0.006%)。硫酸盐取本品1.0g,加水50ml,超声,滤过,取续滤液25ml,依法检查(通则0802),与标准硫酸钾溶液1.0ml制成的对照液比较,不得更浓(0.020%)。氰化物取本品1.0g,依法检查(通则0806第一法),应符合规定有关物质照高效液相色谱法(通则0512)测定供试品溶液取本品,精密称定,加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含1mg的溶液。对照溶液精密量取供试品溶液1ml,置200ml量瓶中,用甲醇稀释至刻度,摇匀。对照品溶液取杂质Ⅰ对照品,精密称定,加甲醇溶解并定量稀释制成每1m1中约含1.5μg的溶液系统适用性溶液取厄贝沙坦对照品与杂质I对照品各适量,加甲醇溶解并稀释制成每1ml中各约含0.1mg的混合溶液。色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以磷酸溶液(取85%磷酸5.5m,加水至950m,用三乙胺调节pH值至3.2)-乙腈(62:38)为流动相,检测波长为220nm;进样体积系统适用性要求系统适用性溶液色谱图中,出峰顺序依次为杂质Ⅰ峰、厄贝沙坦峰,杂质Ⅰ峰与厄贝沙坦峰的分离度应大于2.0,理论板数按厄贝沙坦峰计算不低于2000测定法精密量取供试品溶液、对照溶液与对照品溶液,分别注人液相色谱仪,记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。限度供试品溶液的色谱图中,如有与杂质I峰保留时间一致的色谱峰,按外标法以峰面积计算,不得过0.15%,其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍(0.1%),杂质总量不得过0.2%。叠氮化物照离子色谱法(通则0513)测定供试品溶液取本品,精密称定,加90%甲醇溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含20mg的溶液。对照品溶液取叠氮化钠对照品,精密称定,加90%甲醇溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含叠氮化钠0.312g[相当于每1ml中含叠氮根(N)0.2Hg]的溶液系统适用性溶液取溴化钾、叠氮化钠和硝酸钾各适量,加90%甲醇溶液溶解并稀释制成每1ml中各约含0.2g的混合溶液色谱条件用阴离子交换色谱柱( IonPac AS18柱,或效能相当的色谱柱);检测器为电导检测器;检测方式为抑制电导检测;柱温30℃;以氢氧化钾溶液为淋洗液,按下表程序进行分析柱浓度梯度洗脱;流速为每分钟1.0ml;用阀切换在线基体消除法(见附2)对供试品溶液进样后在线处理;进样体积200l时间(分钟)淋洗液浓度(mol/L)0~1540×10-39×10-3系统适用性要求系统适用性溶液色谱图中,叠氮根与溴离子及硝酸根的分离度应大于1.5测定法精密量取供试品溶液与对照品溶液,分别注入离子色谱仪,记录色谱图。限度供试品溶液色谱图中如显叠氮化物峰,按外标法以峰面积计算,不得过0.001%。干燥失重取本品,在105℃千燥至恒重,减失重量不得过0.5%(通则0831)炽灼残渣取本品1.0g,依法检查,遗留残渣不得过0.1%(通则0841)。重金属取炽灼残渣项下遗留的残渣,依法检查(通则0821第二法),含重金属不得过百万分之十。

含量测定

取本品0.3g,精密称定,加冰醋酸20ml溶解后,加结晶紫指示剂1滴,用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝色,并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于42.85mg的C25H28NO

类别

抗高血压药

制剂

(1)厄贝沙坦片(2)厄贝沙坦分散片(3)厄贝沙坦胶囊

贮藏

密封保存。

杂质

质NENC25H30N6O2446.54 1-(戊酰氨基)N-[[2(1H-四氮唑5-基)联苯-4基]甲基]环戊烷甲酰胺附2阀切换在线基体消除法阀切换系统的工作流程(见图1~图3),连接时尽量缩短仪器单元与单元之间的连接线,以减少死体积。典型图谱见图4。进样供试品溶液装载到定量环(六通阀1为进样阀处于Lad状态,六通阀2为切换阀处于 Inject状态),定量环也可与自动进样器相连,预处理柱(NG1柱,35mm×4mm)通过外接的梯度泵用去离子水进行平衡;富集柱( TAC-ULP1,23mm×5mm)与分析柱相连。去离子水原液样品图1进样过程样品预处理过程进样后(六通阀1处于 Inject状态,六通阀2处于Load状态),梯度泵用去离子水冲洗NG1柱和TAC-ULP1柱,供试品溶液随去离子水进入NG1柱和TACULP1柱中,由于疏水性厄贝沙坦被吸附在NG1柱中,待测物叠氮化物在NG1柱中不保留,叠氮化物经NG1柱洗脱后被富集在TAC-ULP1柱中(该分析过程约4分钟) 电导检测池离子水原液淋洗液NG1图2样品预处理过程待测物分离测定过程约4分钟后(切换时间经方法摸索后确定,可以避免厄贝沙坦及溶剂甲醇的干扰,并保证N3没有损失),六通阀切换至图3状态(六通阀1处于Load状态,六通阀2处于 Inject状态), TAC-ULPl柱与分离柱连接,被富集的N经淋洗液梯度洗脱后,进行离子色谱分析;同时梯度泵流动相切换为乙腈,用乙腈洗脱NG1柱中截留的厄贝沙坦。泵淋洗液图3待测物分离测定过程典型图谱4.003.002.000.00 002.5507.510.012515.017.520.022525.027.530.0 对照品溶液典型色谱图

注意：以上文字由系统自动识别产生，内容可能不正确，例如单位、数值等，请参阅下方图片内容。