FDA关于开发立体异构体新药的政策简介
1. 引言与背景
立体异构体是原子组成及键接相同而原子在三维空间排列上不同一些分子。因此，成对的立体异构体即是那些具有一个或多个不对称中心（手性的）且对映结构体（单个对映体）互成镜像的化合物。它们一般具有相同的物理（除旋光性外）和化学（手性环境下除外）特性。
本文着重讨论法有关单个对映体及外消旋物的研究及药物开发问题。对这种立体异构体的鉴别、 定性、 分离及测定一般需要专门的手性技术来进行。它们通常采用生物技术能容易区分开来，然而，它们具有不同的药代动力学特性（如：吸收，分布，生物转化及排泄）及不同的药理或毒理作用。
当立体异构体在生物学上可区分时，它们似乎为不同的药物，然而，过去往往把它们做成外销旋物（如：两者按50：50的比例组成外消旋物）。对单个对映体的特性一般研究得不是很深入。是否能分离对映体很大程度上是个学术问题，因为工业上分离外消旋体较为困难。 既然技术的发展（大规模的手性分离程序及不对称合成方法）已经可容许在工业规模上生产出许多单个对映体，那么，适当地考虑一下FDA对立体异构体混合物的方针是合适的。开发外消旋体生产过程要考虑的问题包括合成及杂质控制 ， 适当的药理学及毒理学评估，合适的新陈代谢及分布属性，以及适当的临床评估。
“立体异构体”此术语应当解释为所有异构体仅原子在空间的方向不同。立体异构体不仅包括互成镜像的对映异构体，还包括几何异构体（顺式/反式）和非对映的异构体（若药物含有一个以上的手性中心其异构体相互之间不成镜像的异构体）。非对映异构体和几何异构体在大多数情况下,化学性质和药理上都存在较大差异（除非它们在体内可以相互转化）,一般无需手性技术便可容易地分离。在个别例外情况即非对映异构体和几何异构体在体内可发生相互转化时，因此，它们就要分别处理和开发。一般没理由去考虑开发非对映异构体或几何异构体混合物，除非它们之间偶然显示出固定剂量的组合（参见21 CFR 300.50）。即使在上述情况下，两个异构体之间的最佳比是否是在未受指导或未修正的情况下形成的比例应当严格被检测。总之，几何异构体已经可被发展成单个异构体。至于非对映异构体的实践一直是多样的。这些类别的异构体本文并未涉及。对映异构体特性检查情况揭示出对映异构体具有预期的相似的行为：
l 多巴酚丁胺的对映异构体都是较强的强心剂；
l 布洛芬的对映异构体都是抗炎药；
l 布比卡因的对映体都可产生局部的麻醉作用；
l 奎诺酮和β-内酰胺类抗生素的对映体都是抗菌药，且往往一对对应体的药理作用一个为活性，另一个却为非活性（1-普萘洛尔是β-受体阻滞剂，d-普萘洛尔却不是）；
l 有些对映体的行为活动完全不同 （d-索他洛尔是一种3型的抗心律失常药而l-索他洛尔却是β-受体阻滞剂）或在特定的性质下具有不同的浓度-效应关系。
虽然无活性的对映体也许被认为是微不足道的，有例子表明产生毒性的成员并不一定是有活性的异构体（粒细胞减少与左旋多巴的d-异构体有关；当从d,l-肉毒碱中除去d-型异构体后，重症肌无力的症状消失），而且有例子表明一个对映体可影响另一个对映体的分布。此外，许多的事例表明对映体具有不同的药代动力学行为。药代动力学上的差异或许并未引起治疗问题，设想异构体对动物和人体的药代学特性是有差别的，这就使得非-手性的血浆水平测试很难解释一些非-临床的数据。
当一些对映体对已经在治疗上值得注意且有益的（如d，l-索他洛尔, d,l-多巴酚丁胺）, 就没有理由希望其组成与外消旋体一样，正好为1∶1（因剂量效应曲线通常并不是都与期望的符合）。
尽管一些外消旋体存在鉴别问题，但通常开发的一些外消旋体很少造成不利的结果。虽然现在制备纯净的外消旋体在技术上是可行的，外消旋体的开发或许还应当继续。然而，当前的可用信息提示我们在产品开发中应该考虑下述问题：
1. 对产品的定性，含量，质量 及纯度， 应该使用合适的生产及控制程序来确保产品的立体异构体各组分的鉴别，含量，质量 及纯度。生产者应提供这些标准及测试方法。
2. 如果对映体的分布不同，当未使用手性分析方法进行药代动力学评估就会产生误导的结果。因此，应该早点对单个对映体采用手性方法进行定量。若对映体的动力学行为在目标群体中存在差异，则随后或许应该采用手性分析法或对其中一对映体进行检测。
2. 政策概要
对含有手性中心药品的立体异构体的组分，对原料中定量的异构体组分以及用于药理，毒理及临床研究的异构体组分都应当有所了解。成品的质量标准也应先考虑是否存在异构体，从而确保产品的鉴别，含量，质量及纯度。
为了对单个对映体或对映体混合物的药代学进行评估，制造商应该在早期的药品开发中对体内的单个异构体进行定量分析。这样就能评定单个对映体是否存在相互转化的可能以及对其在体内的吸收，分布，生物转化及排泄的大致情况也有所了解。当药品为一外消旋体且对映体的药代学行为不同时，制造商应当对对映体进行单个控制以测定诸如剂量线性，新陈代谢或排泄功能变化结果以及药物-药物之间相互作用的情况。若两个异构体的药代学特点相同或对映体按确定比存在于目标人群的血浆水平中，那么对异构体中一个进行手性分析或检测可满足后续的评价。对体内单个对映体的测定有助于分析毒理学的结果 ，但若此项测定不能进行，则在某些情况下需要制定此对映体在人体内的动力学机制。
如无特殊情况，则应比较异构体在体外、动物和/或人体中的主要药效。消旋体的相对良性的毒理学研究结果通常将支持其进一步的开发，而不需分开评价单一的对映异构体的毒性。然而如果发现药物的药效作用自然延伸之外的毒性，尤其是该毒性不常见或接近动物的药效剂量或人的预定用量，则应在发现该毒性的研究中进行每一异构体的毒性评价。
FDA鼓励对是否开发消旋体或单一的对映异构体与出资方进行讨论，它包括出资方研究得到的或文献中记载的有关立体异构体的化学、药效、毒理或临床的所有信息，都应在新药的临床研究申请或生产申请时提供。
3 化学、生产及控制
申请的化学部分应包括足够的信息以保证原料药及其制剂的鉴别、质量、纯度及含量正确无误。另外，关于手性药物及其制剂，还应考虑到以下几方面。
3.1 方法与质量标准
3.1.1 原料药 对映体或外消旋体药物的申请应包括立体专属性的鉴别试验和/或立体选择性的分析方法。控制方法的选择取决于生产方法及稳定性。
3.1.2 制剂 含对映体或外消旋体的制剂，申请中应包括立体专属性的鉴别试验和/或立体选择性的测定方法。控制方法的选择取决于制剂的组成、生产方法及稳定性。
3.2 稳定性 对映体药物及其制剂的稳定性研究应使用能评价其立体构型的完整性的方法。然而，一旦证明该立体构型不会发生转化，则不再需要立体选择性的方法。
3.3 标签 应包括特定的名称及合适的立体化学标记的化学名。
3.4 药理/毒理
3.4.1 药理 应提供单一的对映异构体的主要药效及其他重要的药效性质，如强度、专属性、最大效应等。
3.4.2 药代动力学概况 为了监测在体内的相互转化及分布，应获得每一个异构体在动物体内的药代动力学概况，并与随后在I期临床中获得的临床药代动力学结果进行比较。
3.4.3 毒理 通常用外消旋体进行毒理学研究就足够了。如果发现与预期的临床剂量接近的、药效以外的毒性，则应在发现该毒性的研究中重复进行研究，以确定是否只是其中的一个异构体产生毒性。如果从某一异构体的药效着手开发，可消除显著的毒性，那么就按此思路进行。代理者很高兴就定义为“显著毒性”所存在的问题进行讨论。
3.5 杂质限度 杂志限度检查将对临床试验的样品中的每一个异构体的含量进行测定，并设定所有异构体成分、杂质和污染物的限度是必要的。临床试验用样品中的杂质含量不能超过已评价过的非临床毒性研究所用样品的杂质含量。
4 在消旋体的研究之后开发单一的立体异构体
从一个已进行过非临床研究的混合物的基础上开发单一的立体异构体，主办者可利用从外消旋体获得的药理/毒理评价可应用于纯的立体异构体。正在进行的研究通常包括使用单一的对映异构体进行长期重复-剂量的毒性研究（直至3个月）及在最敏感物种上进行的II期研究中生殖毒性部分。这些研究应设立包括消旋体在内的阳性对照组。如果单一异构体和外消旋体两者在毒理方面的情况相同，就不需要进一步的研究。如果单一对映异构体的毒性更大，则应给予合理解释，并应考虑人体使用的剂量。
临床及生物制药学：
如果对映异构体在活性及分布上只观察到少许差别，则可开发消旋体。在某些情况下，，开发单一的对映异构体更为合适（例如一个对映异构体有毒性或不良的药理作用，而另一个则没有）。在临床剂量下使用消旋体时出现了不一定由药物本身的药效所产生的毒性时，或出现其他未预料到的药效时，应进一步研究单一异构体及其活性代谢物的性质。出现上述情况可在动物身上做实验，但更有必要进行人体试验。
需引起重视的是毒性或异常的药效不一定由异构体母体产生，它可能源于某特定-异构体的代谢物。总之，当两个对映异构体都有药理活性，但在药效、选择性或最大效应方面有显著差异时，当其中一个异构体药理为惰性，更应从临床上对两者进行评价，以决定是否只开发其中的一个异构体。如果幸运地发现两个对映异构体均具有想要的不同活性时，开发这两者按一定比例组成的混合物是合理的，但不一定是消旋体。
如果研究的是消旋体，则在I期临床时应研究两个异构体的药代动力学，并应监测是否存在有相互转化的趋势。基于目标人群I期或II期的药代动力学数据，就可能决定是否采用非手性分析法或仅监测一个具有确定比例的异构体就能满足药代动力学评价。
若对一个已经上市的外消旋体，主办方想开发其单一的对映异构体时，则应从两方面进行评价。一是两个异构体间是否有明显的转化，二是该异构体的药代动力学行为是否与其在外消旋体中的行为相同。
