现时国内药物代谢研究的尴尬现状

现行的美国科学院院报（PNAS）代表了该国学术研究活动的最高水平，起到了引领全球科学技术前沿交叉领域导向性作用。以2009/05/05刊出的106卷18期为例，各学科发表论文栏目细分为33小类，与生命科学密切相关的有19小类，占57.6%。就以与本博文相关的话题内容---内科医药生理及代谢（medical   physiology  and  metabolism）小类细分位列第23位。可见美国国家科学院对药物代谢这一基础研究重视的程度，因为当前药物代谢研究已经迈步进入了药物基因组时代，就已经揭示出的部分编码基因组的细胞色素P450酶体系(通常涉及催化许多亲脂性底物氧化反应的血红素蛋白)在药物代谢方面的数据资料，结合已有的临床药代动力学和分子细胞药理及毒理学的研究进展，权威性的评估认为：当下药物治疗在许多情况下是无效的，实验医学观察无应答反应；对全美病患者造成的药害反应估计每年市值达1000亿美元之巨，并有每年10万人的死亡率。以刚去世的享誉全球流行乐之王---迈克尔.杰克逊死因调查之说，CNN电视播报可能涉及药物滥用的药害问题。

反观国内过去20多年来，药物代谢研究状况一代不如一代，目前已到了令人十分尴尬的局面。为何如此？笔者仅从基本学术沟通交流纵横亲历的两个实例就可说明。80年代初，笔者公派在得克萨斯大学药学院药物动力学研究所从事以微生物转化手段平行于人体进行药物代谢研究，为现代药理/毒理学药物代谢研究提供一些有用方法学；这期间实验研究工作比较顺利，2年3个月发表3篇论文，参加3次学术会议。当时国内正值丁光生老先生（50年代老“海归”）复刊“中国药理学报”，他从中科院有关部门得到我的名址后，连续从复刊首期邮寄该刊达1年多之久，直到笔者返国。当时的确也令人感动，也曾想在药物代谢方面有所作为；但是在国内现行刚性科研体制群体治理模式下，个人难有作为。这是第一个实例。

第二个实例是发生在近年在国内召开的“2005杭州药物代谢国际学术大会”，由南方某所知名度颇高的大学药学院费时1年筹办，笔者应同行之邀请，投稿有关本实验室团队较长期研究的有关“红酵母苯丙氨酸解氨酶在治疗PKU方面的潜在应用” 论文报告；大会组委会通知参与分组口头报告，工作语言英语。与会者约有200多，代表性的有来自欧美日等亚洲大洋洲国家的各类人士，多数是国内的中青年教师和研究生，当然大家的期望值颇高。因为大会组委会特别邀请了瑞典卡罗林斯卡医学院全球著名药物代谢前沿研究的Magnus  Ingelman-Sundberg教授作有关未来药物代谢的基因组学大会学术报告，因航班误点，该报告不得不顺延。

第一天的尴尬事就发生在大会学术报告的替补人，一位国内药学会某专委会负责人替代作大会报告。刚开始报告，这位仁兄还能按照事先准备的英文PPT慢慢地报告，口语表达显得力不从心；很快，该君停顿了一下，干脆就冲口而出不讲英语，顺畅地该讲起了抵抗力最小的中文，当场的外国学者等不懂中文的与会者只好干瞪眼，注视字幕上的英文PPt，猜想他说了些什么......;这样一来本次第一日的会议氛围就开始走调。当日下午的分组口头报告，变成了国内一般的工作语言以中文为主的研讨会；笔者虽然坚持用事先准备的英文PPT作 了口头报告，反而显得很不合群；当然下午的非中文与会者就很少了。国际学术会在国内开成这样，难道还不令人尴尬！？联想起前不久发生在该大学药学院的李连 达院士团队“论文造假剽窃”事件，勾引起了笔者这一段亲历事件的回忆。的确，时至今日国内一些大大小小拥有权位的技术官僚还有不少“夜郎人士”，“王伦” 式的“假猴王”坐镇这些山头，他们的脸皮特厚，从不怕丢人现眼。他们自认为还在坚持某种“虚幻的原则”，这在全球化的今天不是显得特别可笑吗！

好在次日上午瑞典教授作了有关未来药物代谢的基因组学精彩的大会学术报告，一定程度上呈现出该次会议的亮点。要点主要有：许多药物的转运均是多态性的；大部分依赖I 相和II相 药物代谢都是由多态性的酶进行的，它们可以引起药物代谢过程量和质的消除，改变或者增强药物代谢进程；活化基因的稳定复制，多重复制或者扩增很可能就是对 食物成份的应答，这就是造成对多重不可诱导酶基因的等位基因选择的结果，即是说受检验者存在有遗传缺陷的等位基因导致药物治疗的有害影响，影响的程度取决 于对药物的个体变异（表型/突变观察）；这些基因的遗传多态进化也包括遗传漂变，但是这也是由于环境胁迫的选择作用所致结果，涉及对环境的遗传适应，基于药物剂量的药物/药理遗传学等。展望未来药物代谢的基因组学，估计某些多态基因可应用来作为优化治疗的标记。看来预言未来的基因型分类，估计有20-30%的药物治疗者受益；可以预防药害反应患者避开药害反应的发生，从而改进这部分患者的健康。

最后笔者以附录形式列出部分搜集的有关药物代谢原核和真核生物细胞色素P450酶的诱导早期资料，也可了解药物代谢研究是如何一步步快速进展到今天的水平。例如仅以完成对结核分枝干菌全基因组测序，就发现其多种特性有助于阐明该病原菌的生理学，现已有20个编码自该基因组的细胞色素P450酶，可能与该菌株广泛的脂代谢有联系。