制备工艺在改善口服固体制剂溶出度上的研究

溶出度是指在一定条件下，在规定介质中药物从片剂、胶囊剂等固体剂型溶出的速度和程度。在固体制剂研发中，溶出度试验是药品质量的重要控制项目之一，也是评价制剂处方和生产工艺的一种有效手段，它可评定固体制剂生物利用度和制剂均匀度。固体制剂的制备工艺是影响其溶出度的关键因素之一, 改变制备工艺也可提高药物溶出度, 提高药物的生物利用度。

近年来，也有不少报道利用溶出度研究来筛选药物处方、工艺、缓控释剂和新的给药系统的研究，对于固体制剂研发来说，制备工艺对体外溶出度有很大影响，生产工艺上的微小改变都会引起制剂溶出度的改变。美迪西可以为客户提供固体制剂、半固体制剂、液体制剂和创新制剂等合同研发服务；同时，美迪西在缓控释制剂、微粒制剂以及蛋白质和多肽药物制剂有丰富的研发经验，并已有较多成熟产品移交给客户。

1、改变混合与制粒工艺　

在片剂生产过程中，混合与制粒是压片前的重要工序。在固体制剂研发中，片剂的生产中还可以使用传统的槽式混合机和摇摆式颗粒机进行混合与制粒。传统的槽式混合机是靠S形搅拌浆低速搅拌，将药粉混合，其混合各种药分的均匀性较差,制成的颗粒药分的含量不准确,往往造成大量返工；传统的摇摆式颗粒机是将混合后的药粉挤成条状,然后经刀具切成粒状,由于所制成的颗粒是有菱角的,所以流动性较差,在压片时加料有偏堆及架桥现象,加料准确性差,因此压出的药片存在松片、碎片、片重不一等问题。

通过药物或辅料粉末的有序混合，使药物分散吸附于载体表面，防止细粉凝集，增大药物与溶出介质的接触面，从而加快药物的溶出速度。药物与崩解剂的混合有内加法与外加法，将药物细粉与辅料混合均匀制成颗粒的内加法，崩解作用起自颗粒的内部，使颗粒全部崩解，但由于崩解剂包于颗粒内，与水接触较迟缓，因此崩解作用较弱；而将崩解剂与干燥的颗粒混合后压片的外加法，片剂的崩解速度较快，但其崩解作用发生在颗粒与颗粒之间，崩解后往往呈颗粒状而非细粉状。对难溶解药物选择内加法与外加法同时进进行，是较理想的方法。

采用固体分散技术是将中药材或提取物以微粒、微晶或分子状态等均匀分散在载体中，以增加难溶性药物的溶解度和溶解速率，增加药物口服后的生物利用度，常用的方法有熔融法、溶剂法和熔融一溶剂法。如苏冰滴丸、复方丹参滴丸等是固体分散体在中药固体制剂中的典型应用。应用固体分散体以PEG6000为载体包合使冰片不容易挥发，再与三七、丹参浸膏颗粒混合压片制成的复方丹参片，冰片有促丹参脂溶性成分透Caco-2 细胞吸收的作用，提高药物口服生物利用度。

2、药物微粉化处理　

药物粒子大小是影响其溶出度的因素之一，药物粒子越小，其比表面积越大，有利于药物的溶出。微粉化是通过增大表面积而达增溶目的的首选方法，药物微粉化处理包括机械法与化学法。一般难溶性药物经微粉化处理后自片剂中的溶出速度显著加快，生物利用度也提高。超微粉碎是近年来迅速发展起来的高新技术，能把原材料加工成微米甚至纳米级微粉，尤适用于纤维多的植物类中药材的粉碎，从而提高药物吸收率、生物利用度。超微粉碎主要应用于一些贵重及稀有中药材的粉碎，如人参、珍珠、三七、天麻、羚羊角等。普通粉碎与超微粉碎制成的三七片的溶出度，结果普通粉碎的在60min的溶出度为69.6%，而超微粉碎所制得的溶出度在40min就已超过70%，且普通粉碎制得的三七片批间的溶出度有较大的差异，而超微粉碎的各批次之间的差异较小。

3、改变干燥工艺　

干燥方法对固体制剂的溶出度也有较大影响，不同的干燥工艺对制剂产生的影响各不相同，它不仅会影响制剂的用药量、临床用药的安全性，还会剪接影响到制剂的生产成本。

传统的加热干燥制得的颗粒往往较硬，不利于药物的溶出。冷冻干燥是将被干燥液体物料冷冻成固体，在低温减压条件下利用冰的升华性能，使药料低温脱水而达到干燥目的。以冷冻干燥技术制备的冷冻速溶片在数秒钟迅速溶解，吸收较普通口服固体制剂快，生物利用度高，且服用方便，服用时不需用水辅助吞咽是其独特的优点，特别适用于吞咽困难者及卧床、老幼病人用药。利用喷雾干燥技术是将料液喷成雾滴分散在热气流之中，将水分迅速蒸发达到干燥的目的。因料液经雾化成10 ～60 μm的雾滴，比表面积大，得到的药物粉末具有很好的溶解性。用喷雾干燥法制得颗粒色泽均匀，溶化后溶液澄清，无悬浮物及焦屑。

随着科学的发展，测试仪器和检测方法的不断更新、溶出度试验的不断改进和完善，以及测定品种数目的不断增加和设备的自动化发展，对于指导和提高固体制剂研发具有重要的意义。