科学家发现了一种激活抵抗癌症的免疫细胞的新蛋白

最近，在一项新的研究中，研究人员构建出一种新的蛋白，在实验室和临床前动物实验中发现该蛋白能紧密结合IL-2受体β和γ，激活抵抗癌症的免疫细胞，并减缓肿瘤生长。这一成就为设计治疗癌症、自身免疫疾病和其他疾病的基于蛋白的药物开了新途径。这种新的蛋白不仅能够模拟抗癌药物IL-2的作用之外，还能够模拟IL-15的作用，因此被称为Neo-2/15。

IL-2活性在肿瘤免疫过程中起着至关重要的过程，重组IL-2在许多小鼠肿瘤模型中显示出抗肿瘤活性。利用IL-2治疗癌症被广泛应用于临床，尤其是利用高剂量的IL-2治疗黑色素瘤和肾细胞癌效果良好。并且发现IL-2的使用剂量越高，抗肿瘤效果越好。但是高剂量的IL-2会引起较强的副作用，比如血管渗漏综合征（VLS），导致人体器官的内积水，如肺水肿和肝细胞损伤。近年来的研究发现低剂量的IL-2 能诱导调节性T细胞，抑制免疫反应，促进肿瘤逃逸，因此低剂量的IL-2不能被用于治疗肿瘤。IL-2在临床上的应用前景被剂量和毒副问题大大限制。

合适的动物模型有助于更好地了解肿瘤的发病机制、肿瘤与宿主的关系、肿瘤侵袭与转移的过程和治疗措施的有效性。美迪西根据客户的需求提供各种有效的动物模型，用来检测药物的有效性，实验动物有非人类灵长动物、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、裸鼠等各种种类。

来自美国华盛顿大学和斯坦福大学的研究人员构建出一种新的蛋白，它能够模拟一种至关重要的称为IL-2的免疫调节蛋白的作用。他们利用计算机程序设计出的这种蛋白在临床前动物实验中具有与天然存在的IL-2相同的激活抗癌T细胞的能力，但不会引发有害的副作用。研究人员表示Neo-2/15非常小而且非常稳定，而且他们是从头开始设计它，因而了解它的所有部分。并且研究者相信能够继续改进此蛋白，让它变得更加稳定并且具有更强的活性。”

论文共同作者、华盛顿大学蛋白设计研究所生化学家Umut Ulge表示，Neo-2/15具有至少与天然存在的IL-2一样好或更好的治疗特性，但是它是通过计算设计出来的，具有更低的毒性。

IL-2通过与细胞表面上的受体结合而作用于两种免疫细胞。IL-2对细胞行为的影响在很大程度上取决于这些受体相互作用的数量和性质。天然存在的IL-2能够激活携带着抗肿瘤活性的β受体和γ受体的免疫细胞（下称第一种免疫细胞），而这正是患者想要的。然而，天然存在的IL-2会优先地结合另一种类型的除了β受体和γ受体外还携带着α受体的免疫细胞（下称第二种免疫细胞）。第二种免疫细胞会引起灾难性的副作用，比如严重的毒副作用和免疫抑制。迄今为止，所有批准的IL-2药物都不幸地优先活化第二种免疫细胞。

然而，这种新蛋白并不优先地结合有害的免疫细胞。这种新的蛋白分子能够激活抵抗肿瘤的第一种免疫细胞，而不会优先激活导致毒副作用和免疫抑制的第二种免疫细胞。

论文共同通讯作者、华盛顿大学医学院生物化学教授David Baker博士表示说，这些研究结果表明相比于几乎任何一种具有已知结构或者结构可被预测的生物分子，从头开始设计蛋白能够构建出具有增强的治疗特性和更少副作用的生物分子。

为了设计一种不会引起这些副作用的抗癌蛋白，这些研究人员使用了Baker实验室开发的一种称为Rosetta的计算机程序。通过使用Rosetta，他们设计的这种蛋白具有结合并激活IL-2受体β和γ但不能结合并激活IL-2受体α的表面，其中IL-2受体α是有害的免疫细胞的一部分。

首先，这些研究人员设计了紧凑型蛋白作为支架，用于将IL-2受体β和γ的两个结合位点保持在适当的位置。他们随后优化了最佳支架的氨基酸序列。这种努力导致最终构建出的紧凑型蛋白与天然存在的IL-2完全不同。在实验室和临床前动物实验中，它紧密结合IL-2受体β和γ，激活抵抗癌症的免疫细胞，并减缓肿瘤生长。由于这种设计的蛋白没有IL-2受体α的结合位点，因此有效剂量的Neo-2/15不会引起毒副作用。

白介素可谓是肿瘤免疫治疗的鼻祖。上世纪70、80年代，白介素2（IL-2）就已经用于晚期恶性黑色素瘤和晚期肾癌的治疗。后来又有了一种皮下注射的重组型白介素15用于治疗晚期实体瘤的I期临床试验数据报道。IL-15可促进自然杀伤细胞以及CD8阳性T细胞的抗癌活性，因此一直以来都是医学界研究的重点。IL-15具有基本可控的副作用，和初步的抗癌活性。Neo-2/15不仅能够模拟抗癌药物IL-2的作用之外，还能够模拟IL-15的作用，因此具有很大的研究意义及价值。