浅析靶点是CGRP的治疗偏头疼的药物有哪些

偏头痛是一种具有巨大影响力的疾病，降钙素基因相关肽（CGRP）已被证明在偏头痛发作时释放，被认为是偏头痛发作的诱因。针对CGRP或其受体的单克隆抗体将是一种额外的预防性治疗选择，可通过降低发作频率和减轻疼痛严重程度，来更容易地治疗急性偏头痛发作。首个上市的CGRP抑制剂Aimovig，于2019年在中国递交IND申报。IND申报即新药研究申请，其主要目的是要提供足够数据证明该药物具备用于早期临床试验的合理性与安全性。

以CGRP为靶点的对抗偏头痛的药物除了Aimovig，在美国和欧盟，还有另外两款抗CGRP疗法获批，分别是礼来的Emgality（galcanezumab）和梯瓦的Ajovy（fremanezumab）。此外Alder公司的单抗药物eptinezumab和艾尔建公司ubrogepant处在审评审批阶段。

1、Aimovig

Aimovig由诺华与安进联合开发 ，是第一个通过阻断降钙素基因相关肽(CGRP)活性来预防偏头疼的全人源化单克隆抗体，是获得FDA首批的预防性偏头痛治疗药物，且它的治疗周期为每月一次，给药方式可以进行自我注射。2018年5月17日，美国食品和药物管理局批准了Aimovig (erenumab-aooe)对成人偏头痛预防治疗的新药（Aimovig）。2019年5月20日，国家药品监督管理局药品审评中心官网显示，诺华新型CGRP靶向疗法Aimovig（erenumab）递交了IND申报，受理号为JXSL1900048。值得注意的是，这是国内第二款递交IND的CGRP单抗药物。美迪西注册申报服务平台深入了解中国和美国法规政策环境以及其对化药的技术要求，能为国内客户提供CFDA的IND申报，USFDA的IND/ANDA申报服务；能为国外客户提供CFDA的IND/ANDA申报服务。

2、礼来galcanezumab

Galcanezumab作为一款每月一次的自我注射剂，有望在预防偏头痛和丛集性头痛方面为患者带来福音。Galcanezumab是一种可以专门结合并降低降钙素基因相关肽过度活性的单克隆抗体，CGRP在偏头痛和丛集性头痛中起作用。值得一提的是，礼来公司已经向美国FDA提交了galcanezumab的生物制剂许可申请（BLA），用于治疗偏头疼，目前已经上市。

3、梯瓦fremanezumab

Fremanezumab是一种抗降钙素基因相关肽（anti-CGRP）单克隆抗体，开发用于偏头痛的防治。以色列制药巨头梯瓦（Teva）于2017年宣布，已向美国食品和药物管理局（FDA）提交了偏头痛药物fremanezumab（TEV-48125）的生物制品许可申请（BLA）。此次BLA的提交，是基于III期临床开发项目HALO的数据，来自该项目的数据显示，与安慰剂相比，fremanezumab每月一次和每季度一次皮下注射fremanezumab治疗在全部终点和所有预先指定的分析中均实现了临床意义和统计学意义的显著改善：每月偏头痛和头痛天数显著减少、急救用药和残疾显著减少、生活质量显著改善。安全性方面，最常见的不良事件为注射部位硬结、红斑和瘙痒，安慰剂组和fremanezumab治疗组发生率相似。

4、Alder公司的eptinezumab

Alder的在研新药eptinezumab是一个针对降钙素基因相关肽（CGRP）的单抗药物。研究显示，CGRP在偏头痛的形成过程中发挥了重要的作用，它可以扩张脑部血管，引起头痛，同时还能参与到痛觉的传递过程中。Eptinezumab通过特异性地结合CGRP，阻止偏头痛的产生和发展。该药注射一次便能在其后的12周内显著地减少患者的头痛天数，已经进行了III期临床开发，该药在某些患者中应答率高达100%，目前已经提交了提交BLA申请。

5、艾尔建的ubrogepant

Ubrogepant是一种新型、高效、口服降钙素基因相关肽受体拮抗剂，目前开发用于急性偏头痛的治疗。艾尔建（Allergan）于2018年宣布已完成ubrogepant用于偏头痛急性治疗的2个临床研究并获得了积极的安全性和耐受性数据。基于ubrogepant 2项安全性研究的成功完成，以及先前报道的来自ubrogepant治疗偏头痛的2项关键性III期临床研究（ACHIEVE I[UBR-MD-01]，ACHIEVE II[UBR-MD-02]）的疗效和安全性数据，艾尔建已计划在2019年第一季度向美国FDA提交ubrogepant的新药申请（NDA）。如果获批，ubrogepant或将成为美国市场25年来用于偏头痛（有或无先兆）急性治疗的首个口服CGRP受体拮抗剂。

除了ubrogepant之外，艾尔建还有另一款药物atogepant。Atogepant是继ubrogepant之后艾尔建第二个在研口服降钙素相关基因肽（CGRP）受体拮抗剂，主要用于预防偏头痛。Atogepant与用于偏头痛急性治疗的口服CGRP受体拮抗剂ubrogepant具有化学差异，前者具有更高的效力和更长的半衰期，使其非常适于偏头痛的预防性治疗。2018年6月11日Allergan公布了一项用于评估其口服药物Atogepant有效性、安全性以及耐受性的2b/3期临床试验CGP-MD-01的积极结果。在12周的时间里，间歇性偏头痛患者的平均月偏头痛/疑似偏头痛（MPM）头痛天数与安慰剂相比具有统计学意义上的显著减少，所有剂量和剂量方案的积极治疗组的数据都达到了主要终点。

6、Biohaven公司的rimegepant

Rimegepant是一款口服的CGRP受体拮抗剂，有望通过这一近期热门的通路来治疗偏头痛，研究表明在治疗的8个小时内，患者的头痛症状有所改善。Biohaven Pharmaceutical于2018年宣布其两项3期临床试验取得了积极的顶线结果。临床试验的顶线结果表明单次口服剂量的rimegepant有潜力成为偏头痛的快速有效疗法。无需重复服药，它就能解决头疼和其他扰人的症状。由这家公司带来的口服新药rimegepant在偏头痛的治疗中，疗效优于安慰剂，达到了共同主要终点。按计划，Biohaven将在2019年递交上市申请，我们期待这一新药能为广大的偏头痛患者带来福音。

目前，全球范围内值得关注的靶向CGRP的药物共有7款，在上述药物中，Aimovig将确定首先上市，成为CGRP抑制剂市场的领头羊。以CGRP为靶点的治疗偏头疼的药物研发和上市，将为偏头疼患者带来福音。