浅析制剂的体内外相关性研究在仿制药一致性评价上的作用

在仿制药一致性评价中，采取有效的手段对药物的体内外相关性进行准确的评价是至关重要的。合适的体内外相关性模型，可以准确预测药物体内的作用特征，从而指导和优化处方设计，确立更具有代表性的溶出实验规则，合理调整制剂工艺，对于用药安全和制剂开发具有着深远的意义。

有效部位的血药浓度和作用时间是药物疗效的基础，然而体内过程复杂多变而且没法较好地实时监测，肠道体积、蠕动、PH值、转运时间、肠绒毛面积等因素的改变，都会导致溶出的改变与差异。单纯地依赖体内试验获得数据，操作繁琐而且实验要求高，因此模拟体内环境利用体外实验准确地预测药物的体内行为就显得格外重要。仿制药的质量差异能够直接影响着药物的安全性和有效性，在仿制药一致性评价中，搭建药物体内外相关性(IVIVC)模型对仿制药进行评价，为开展仿制药治疗和疗效的一致性评价提供可供借鉴的思路，从而可以在一定程度上降低临床用药不等效的风险。

制剂体内外相关性模型的开发，使人们能够使用体外数据来预测体内形成。如有研究者比较了进口参比制剂萘普生片与国产仿制萘普生片的溶出曲线与生物等效性,评价两者质量一致性^[1]，为国产萘普生片处方、工艺的优化提出合理建议。研究者应用Gastro PlusTM软件结合体外溶出数据,建立萘普生片体内外相关性模型,评价进口萘普生片与仿制萘普生片的生物等效性。研究发现该实验建立的体内外相关性模型可很好反映体内溶出情况,国内8种仿制萘普生片与进口参比制剂质量差异较大,制剂处方、工艺有待优化。

我国虽然是仿制药大国，然而与原研药相比，国产仿制药在技术开发、生产工艺和质量控制关键技术等方面存在着不足。仿制药质量一致性评价工作，明确提出要全面提高仿制药质量，美迪西生物医药在仿制药质量一致性评价方面，已成功完成了多个质量一致性评价案例，具有仿制药研发丰富的经验，能够为客户提供专业的一致性评价服务。

药物的体内外相关性研究还常用于口服固体制剂研发,建立相关性模型的目的是通过体外的释放度试验结果来预测药物在人体的吸收情况。如有研究者评价了单硝酸异山梨酯缓释片的体内外相关性，研究者采用干粉直压技术,以羟丙甲纤维素K200M为缓释材料制得单硝酸异山梨酯缓释片^[2]。以参比制剂（60 mg）为对照,对比二者的体外释放曲线相似性。结果二者在水中的释放曲线相似因子（f2）计算值为85,因此判定二者的体外释放行为相似。进一步比较自制制剂和参比制剂在Beagle犬体内的药动学特征以及体外释放和体内吸收的相关性。经配对t检验表明,自制与参比制剂的药动学参数间均无统计学差异（P>0.05）;自制缓释片和参比制剂的AUC0→24 h、tmax和cmax分别为（5.74±0.54）和（5.42±0.34）h•mg•L-1、（3.00±0.32）和（3.00±0.32）h、（1.11±0.13）和（1.14±0.09）mg/L。并且自制制剂和参比制剂的体外释放与Beagle犬体内的吸收均存在极显著相关性。

总之在仿制药一致性评价中，建立良好的药物的体外溶出与体内吸收之间关系模型，则可以通过体外溶出数据预测药物的体内吸收过程，从而减少BE 试验带来的经济负担，并且缩短药物的研发周期，降低制剂生物不等效风险。

[1] 萘普生片溶出曲线相似性评价及体内外相关性研究[J].

[2] 单硝酸异山梨酯缓释片的体内外相关性评价[J].