金属配合物抗肿瘤药物

1铂 类抗肿瘤药物

金属抗肿瘤药物是一类新型 的抗肿瘤药，其作用机制与传统的有机药物不同，随着人们对铂类药物的抗肿瘤作用机制的进一步研究和了解,第一代铂族抗肿瘤药物顺铂(Cisp lat in)、第二代铂族抗肿瘤药物卡铂(Carboplatin)、第三代铂族抗肿瘤药物奥沙利铂(Oxaliplatin)分别于1978年、1986年和 1996年先后上市，铂族金属药物成为当前最为活跃的抗肿瘤药物研究和开发领域之一。

1.1第 一代铂类抗肿瘤药——顺铂(Cisplatin)

顺 铂[cis-二氯二氨合铂(Ⅱ)]，(cis2dichloro2diammineplatinum(II))的俗称，其抗肿瘤作用是美国生理 学家B. Rosenberg于1965年偶然发现的。顺铂具有强大的抗肿瘤活性，是一个高效、广谱的抗肿瘤药物。但由于它水溶性小，使肿瘤细胞产生获得性耐药性， 有很强的毒副作用，包括肾毒性、耳毒性、神经毒性及肠道毒性，易造成病人的肾毒、恶心、厌食和神经障碍等问题，但经过多年的临床研究已有了较好的解决办 法。顺铂证实可以治疗卵巢癌和睾丸癌，于1978年首先在美国批准临床使用，并迅速成为治疗肿瘤药物中的佼佼者，过去20多年中，使青年人的睾丸癌的死亡 率从100%下降到10%。现在临床采用的联合化疗方案中，70%～80%的方案以顺铂为主药或有顺铂参与配伍^[3]。顺铂作为第 一个用于治疗癌症的无机物，不仅给抗肿瘤药的研究带来了一次革命，而且带动了一门新学科——生物无机化学的形成和发展。

1.2第 二代铂类抗肿瘤药——卡铂(Caboplatin)

顺 铂在治疗癌症临床中表现了较好的效果，但毒副作用很强，基于此不足，人们尝试对它作结构上的修饰。于是人们开发了第二代顺铂药物，如卡铂和奈达铂等。

卡 铂[1,1-环丁二羧酸二氨合铂(Ⅱ)](或称碳铂)，由美国Squibb—BristolMyer、英国癌症研究所和JohnsonMatthey公司 合作开发出来的第二代铂族抗癌药物。卡铂主要应用在治疗晚期头颈部癌、小细胞肺癌等方面。由于引入了亲水性的1,1-环丁二羧酸作为配体，其化学稳定性 好，溶解度比顺铂高16倍，因此毒副作用低于顺铂^[1]。主要毒副作用是骨髓抑制，与非铂类抗癌药物无交叉耐药性，但是它与顺铂有 交叉耐药性(交度达90%）,可以与多种抗肿瘤药物联合使用。

奈 达铂(Nedaplatin)[顺式-乙醇酸-二氨合铂(Ⅱ)]，是日本盐野义制药公司开发的又一个第二代铂类抗肿瘤药物，1995年在日本首次获准上 市，用于治疗头颈部肿瘤、小细胞和非小细胞肺癌、食道癌、膀胱癌、子宫颈癌等。其毒性谱与顺铂不同，剂量限制性毒性为骨髓抑制所致的血小板减少，骨髓抑制 的发生率为80%，血液学毒性较顺铂高，肾毒性和胃肠道副反应有所降低。

1.3第 三代新型铂类抗肿瘤药物（也称为“创新型”铂类抗肿瘤药物）

奥 沙利铂(Oxaliplatin)[反式-1-1,2-二胺基环已烷草酸合铂]，作为第一个上市的二氨基环己烷(dach)作为载铂配体的一类铂配合物， 它不仅改善了顺铂及卡铂的毒副作用，而且扩大了它们的活性谱，对许多耐顺铂或卡铂的细胞株或瘤株具有活性。该药是对结、直肠转移癌，尤其是对耐52FU的 结、直肠癌有较好的疗效的第一个铂类药物。研究证明，奥沙利铂的主要靶分子为DNA，与DNA形成加合物，而且较顺铂有更强的DNA 合成抑制作用。

舒 铂(Sunpla)cis-[(4R,5R)-4,5-双(氨甲基)-2-异丙基-1,3-二氧戊环](丙二酸)铂，与顺铂及卡铂相比，舒铂具有毒副作用 小、抗肿瘤谱广、抗肿瘤作用强、水溶性好、不易产生耐受性等优点。

洛 铂(Lobaplatin)，名为1,2一双胺甲基环丁烷铂(Ⅱ)乳酸盐，是由德国爱斯达制药有限公司开发研制的第三代铂类抗肿瘤药物。研究表明，该药的 抗肿瘤效果与顺铂和卡铂相当，但肾毒性、神经系统毒性和胃肠道反应较轻，且对部分卡铂和顺铂耐药的肿瘤有效。

1.4其 它新型铂类抗肿瘤金属配合物

长 期以来人们认为只有顺式铂配合物和中性的铂配合物才具有抗癌作用，但是研究表明，违背传统的构效关系的铂的配合物不仅也有抗癌作用，有时甚至显示出更好的 抗癌疗效，如四价铂类配合物、双核和多核铂类配合物被发现具有特殊的抗癌活性。另外人们已经研制合成出亲脂性、具有口服活性、多核以及具有空间位阻的金属 铂类抗癌配合物。如JM216、环铂(Cycloplatin)、三核铂化合物(BBR3464)等都是最新合成的其它新型铂类抗肿瘤金属配合物。 

2非 铂类金属抗肿瘤配合物

2.1钌 类抗配肿瘤合物

钌 类配合物是国际上公认的最具发展潜力的抗肿瘤药物，是继铂之后最有希望成为活性高、毒性低的金属之一。目前已有上百种钌的配合物被合成出来。1987年Keppler合成了ICR，在体内的抗肿瘤试验取得了令人惊喜的结果，如对P388白 血病的最佳T/C值达194，对Walker256肉瘤的最佳T/C值达230。另外还对B16黑色素瘤、Scroma180腹水癌、Ehrlich腹水 癌、MAC15A直肠癌以及鼠结肠癌都有很好的效果。Alessio于 1998年合成NAMFA，它是第1个进入临床的钌配合物。1999年在阿姆斯特丹的癌学会进入Ⅰ期临床试验，后又进入Ⅱ期临床实验。它对肺癌、MCa乳 腺癌等的转移表现出特别的活性，但在杀死原发性肿瘤细胞方面的能力较差，在体外也不表现出活性。KP1019是继NAMFA之后第2种进入临床试验的钌配合物，对原发性直肠癌和Lewis肺癌显示 出突出的活性，对P388体系的最佳T/C值为160，对Stockholm腹水癌的最佳T/C值为250。现在正在进行Ⅰ期临床试验，效果很好，有望进 入下一期的临床实验。

2.2钛 类抗肿瘤配合物

钛 的化合物是人们较早研究的非铂类金属抗肿瘤药物。Budotitane [ ( CH₃CH₂O) ₂ ( bzac ) ₂ Ti^Ⅳ ]

(bzac :benzoylacetonato ,4) 是第一个进入临床研究的过渡金属抗肿瘤药物。

1979 年，Kopf发现二氯二茂钛(Ⅳ)具有抗肿瘤活性^[5]，现已进入Ⅱ期临床试验。它可用于胃肠癌、肾癌和乳腺癌等肿瘤的临床使用， 但对脑癌和头颈部癌却无作用。Keppler在1982年首先发现二乙氧 基·双(1-苯基-1,3-丁二酮)合钛(Ⅳ)(Budotitane)具有抗癌活性，于1986年在德国进入Ⅰ期结肠癌的临床试验，现已完成Ⅱ期临床研 究，它对腹水癌和固体肿瘤有很好的活性，在治疗结肠癌方面比5-氟尿嘧啶的疗效还要好。

2.3锗 类抗配肿瘤合物

自 1971年日本学者浅井一彦发现药物Ge-132[Ge（CH₂CH₂COO)₂O₃] 具有广谱抗肿瘤活性以来，在对有机锗络合物抗肿瘤活性方面的研究取得很大的发展。通过研究，人们发现饱和烃基锗类化合物的毒性很小。根据国内外资料报 导，Ge-132的酰胺衍生物、二甲基锗卟啉络合物、螺锗、锗酰胺倍半氧化物、有机酸锗铬合物等对于胃癌、肺癌、子宫颈癌、乳腺癌等都具有一定的疗效。1974年Rice等人合成出具有抗肿瘤活性的螺环锗化合物(简称螺锗)，并对其进行了生物活性研 究，1982年Slavik等人报道螺锗具有抑制各种肿瘤增殖的活性，它是治疗白血病的有效药物，现已运用于临床。

2.4有 机锡配合物

1972 年Brown首先发现Ph₃SnOOCCH₃具有抑制小鼠肿瘤的生长作用，随后 Crowe报道了一些二烃基锡衍生物具有抗肿瘤活性以来，这一领域的研究引起了人们的极大兴趣，80年代后，人们对锡的络合物进行了研究和筛选，发现不仅 二烃基类四配位(R₂SnX₂(NN))有机锡有抗肿瘤活性，其中有些锡化合物的抗活性比顺铂高出很多，但 其缺点是副作用大、抗瘤谱狭窄，目前对其抗肿瘤机理不甚明确。1997年Gielen等人又合成了二丁基锡芸香酸酯类化合物，结果表明它们对MCF等9种 癌细胞均有较好的抑制作用，优于目前临床应用的Mehotreate和Doxorubicin。国内岳淑美等人合成了二烃基环戊醇衍生物，研究表明这些化 合物对KB、HCF和Bel肿瘤细胞均有很好的抑制作用。

2.5钯 配合物

1984 年Gill合成了对S-180具有抗肿瘤活性的钯配合物以来，相继出现了一系列的有抗肿瘤活性的钯配合物的报道，国内也在这方面做了很好的工作，制备出十 多种平面型的钯配合物，并通过荧光法研究了钯配合物与DNA结合作用，已经发现其中[Pd(stn)(NO₃)₂] 和[Pd(tcd)lys]Cl·3H₂O具有较好的抗肿瘤活性。目前一些钯配合物已进入了临床实验阶段。

2.6镓 配合物

1975 年Adamson ,R. H. 等首次发现镓盐对沃科尔肉瘤、实验性肉瘤具有抗细胞增殖活性 ,接着对人体肿瘤进行了临床研究,显示出其具有特定的抗肿瘤活性，在镓的化合物中，以硝酸镓的活性最好。目前，硝酸镓已经通过了Ⅱ期临床试验，对淋巴腺癌 和膀胱癌有很好的活性，对骨和软组织肉瘤也有一定的疗效，但对黑色素瘤、转移性结肠直肠癌、头颈肿癌、前列腺癌、肾癌、卵巢癌和乳腺癌没有观察到特殊的活 性。三(8-羟基喹啉)镓(KP46)有很强的抗癌性能，该化合物虽口服使用比氯化镓的生物有效特性好，但毒副作用也比较高。研究表明镓(Ⅲ)盐抗癌作用 的主导机理是在较宽的系统范围内镓盐具有充当化学上不能复位的铁(Ⅲ)的类似物的特性。

2.7钼 配合物

1988 年以来，Yamase等对(NH₃Pri)₆ [Mo₇O₂₄]·3H₂O(PM28) 的抗肿瘤作用进行的深入研究发现，PM2对多种肿瘤有良好的抑制作用，尤其是对Meth2A、MM246，其抑制率达到80%以上。Yamase等还用 Cl^-代替[Mo₇O₂₄]6^-和用K⁺代 替NH₄⁺，结果发现阴离子[Mo₇O₂₄]^6-对 抗肿瘤具有决定性的作用。

2.8稀 土配合物

稀 土配合物以其独特的配位性质和对Ca²⁺的拮抗作用，引起研究者的广泛关注。最近刘颖梅等人利用维甲酸(一种抗癌药)和稀土Y、 La、Nd、Sm、Eu、Gd、Er、Tm作用，合成了八种维甲酸稀土配合物。研究表明，该类配合物对人膀胱癌细胞有明显的抑制作用，其活性高于维甲酸。 孔德源等人合成了氨基酸类Schiff Base稀土配合物C₃₄H₃₂O₈N₂LnCl_nH₂O。 

3前 景与展望

目前的金属类抗肿瘤药物虽 为数众多，但真正应用于临床且效果很好的广谱抗肿瘤药物还十分有限，并存在不同程度的毒副作用。为了合成出抗肿瘤活性高，毒性低且没有耐药性的金属抗肿瘤 药物，人们已经开始打破传统抗癌药物顺铂结构的限制，开辟了抗肿瘤药物研究的新领域。这些表现在以下几个方面：（1）以金属铂为中心离子，设法通过采用不同性质的载铂配体与铂离子进行作用，研制合成出亲脂性、具 有口服活性、多核以及具有空间位阻的金属铂类抗肿瘤配合物。（2）研究者 们在改变配体的同时，不仅仅束缚在金属铂的配合物的抗活肿瘤性的研究，使抗肿瘤药物的研究向更宽广的领域发展。（3）在进行金属药物研究的同时，人们也在努力探索致癌和抗癌的机理，设计和合成出新型结构的高效、 广谱、低毒、持续时间长的金属抗肿瘤化合物。因此，我们有理由相信，随着 人们对金属配合物的抗肿瘤机理以及其构效关系的进一步认识，人们必将合成出更多的高效低毒的金属配合物，届时人们不再谈癌色变。