640亿美元销售额的生物药专利陆续到期，使得各国药企都在争相奔赴仿制专利药的饕餮盛宴。
而从审评的角度来看，我国对生物仿制药申报仍然按照创新药的审评体系。这意味着研发的经济、时间成本并未减少，企业对监管部门具体针对生物仿制药出台相应指南的需求十分迫切。
近日，国家药监局透露，已启动生物仿制药指南(以下简称“指南”)制定工作，并开始着手调研。
生物仿制药指南的制定，是世界各国面临的共同难题。多位业内人士认为，参考欧美现有规定并与本土企业实际情况相结合，将对我国攻克指南之难起到重要推动作用。
审批和监管复杂
据统计，2007年，全球生物医药的年销售额已超过750亿美元，有22种生物药成为年销售额超过10亿美元的“重磅炸弹”。而到了2010年，生物药的销售额已达1400亿美元，占全球药品市场的16%。预计2020年，其在全球药品销售中的比重将超过1/3。
随着生物药专利先后到期，生物仿制药市场规模也随之在迅速扩大，2010年仅为2.23亿美元，市场分析人士预计2016年市场规模将达100亿美元，2020年将达200亿美元。
在这一背景下，生物仿制药指南等相关审批和监管规定亟须完善，同时也是世界各国面临的共同挑战。
曾任美国食品与药品管理局(FDA)药物审评中心资深合规审评和督察官的姚大林对《中国科学报》记者表示：“即便对美国而言，生物仿制药指南的制定也很困难，几经周折，广泛采纳了各方意见，今年推出的版本也尚属征求意见稿，肯定还会进一步修改和完善。”
中科院上海药物研究所研究员沈竞康表示，与化学药的仿制相比，生物药的仿制要困难得多。
据了解，化学仿制药在结构和疗效上与原研药是等效的。而与之不同的是，生物制剂包含了相对较大的、特性不同而复杂的分子，除了平面一级结构以外，通常还有复杂的二级、三级空间结构，且其来源多为活体细胞，这些特点决定了生物制剂对生产环境具有敏感性。
细胞培养的条件，产品的加工、纯化、储存和包装的细微差别都可能极大影响产品的纯度、生物特性以及临床效果。生物仿制药的有效性和安全性需要通过更多的实验来验证，不能简单使用原研产品实验资料代替。
因此，对生物仿制药的审批和监管难度也随之大幅增加。
国家食品药品监督管理局(SFDA)注册司生物制品处副处长常卫红表示，指南的制定可能会遇到比较大的挑战，比如对照品设定、大量的技术问题、相似度的评审难度及效益考虑等问题。
为此，药监局准备采取调研、起草、实施三步走的方式。“调研这部分工作已经启动，并筹备了四个工作小组，包括政策、质量控制、临床前研究及临床研究。”常卫红说。
借鉴美欧经验 兼顾本土企业
指南能否顺利出台，是否科学完善的同时又能照顾到本土企业的发展现状，这直接影响着我国在生物仿制药产业的巨额投入能否获得相应回报。
中国工程院院士、中国工程院医药卫生学部主任杨胜利曾呼吁，未来生物仿制药比化学仿制药存在更大的发展空间，对于这类药的申报和审批制度，希望我们国家能尽快与国际接轨。
曾任Genentech首席工程师和Amgen资深科学家的北京天广实生物技术股份有限公司总经理李锋对《中国科学报》表示，在指南的制定过程中，可以考虑吸收欧美等生物仿制药先进国家经验。
欧盟生物仿制药政策最早得到完善，已于2005年出台《生物仿制药指导原则》，2006~2010年陆续出台9个细分领域的指导守则。而美国则态度相对谨慎，2007年参众两院通过《生物制品价格竞争和创新法案(BPCIA)》;今年2月，美国FDA颁布了3项生物仿制药产品开发指南文件草案，为生物仿制药建立了一条快速审批通道。
姚大林认为，尽管美国FDA的指南仍存在修改和完善的空间，但以其作为重要参考，不失为一种事半功倍的有效途径，很多国家也是这样操作的。
曾在美国FDA工作多年的姚大林去年底刚刚卸任。他发现，近些年，我国药监部门也确实越来越重视吸收美国FDA的先进经验。
“经常可以看到国内相关人士到美国FDA进行交流和参加培训。”他说。
另一方面，李锋认为，近年从海外生物医药发达地区回国的人才越来越多，这些人往往具有先进的研发和生产经验，这些经验都可供药监局制定指南时借鉴。
“比如"千人计划"当中就有不少人是生物医药方面的，这些归国人才非常希望参与协助国内生物仿制药指南的讨论和制定，特别是在我国药监评审部门目前人手有限的情况下，可以考虑充分利用这些海归资源。”李锋说。
百泰生物药业有限公司副总经理何丽华也赞同我国应积极吸收国外先进经验的观点，但也同时建议指南的制定也应考虑本土企业的实际情况。
“有些标准是不容妥协的，比如药物安全性，但有些门槛如果定得过高，恐怕将使国内企业更加难以和国际医药巨头相抗衡。”何丽华对《中国科学报》记者说。
另一位企业负责人表示，过高地设定指南标准，可能会让国内尚处在起步阶段的药企难以承受。单是用以实验对照的原研药，企业甚至需要投入上亿元资金来购买。
何丽华与李锋都认为，在保证安全性和有效性的前提下，药监部门在指南制定过程中可以将企业的经验和实际情况吸纳进来，找到一个合理有效的平衡点，既科学完善，又不脱离本国实际。
“以前在政策法规制定过程中，专家组的构成以科研院所和大专院校从事基础研究的科学家为主，对企业生产一线专家的建议重视不够，就容易脱离产业实际。”一位不愿透露姓名的业内人士说。
对此，常卫红表示，指导原则对国内企业的利弊和具体国情的考虑，将是药监局在指南制定过程中重点研究的内容。
同时，她希望在一线的科学家、企业家能积极参与，帮助制定工作的开展。
前景可期的生物仿制药
近些年来，新药研发费用不断增加，然而获批新药数量却与研发费用不成比例。业内普遍认为，药企应当采取恰当的应对措施，在鼓励创新、开发新药的同时，整合资源，节省开支，开发仿制药。
仿制药指与已被批准上市的原研药在功能、结构上均非常相似的一类药。仿制药在安全性、有效性、质量上都不亚于原研药。
据统计，化学仿制药研发需3~5年，研发费用100~500万美元，平均价格下降25%~80%;生物仿制药研发需8~10年，研发费用1~2亿美元，平均价格下降10%~30%。
在政府支持、合理利用资源、市场利益驱使的情况下，消费者可节省大量开支。
由于生物仿制药是一种生物制剂，因此它与化学仿制药相比，在有效性、安全性等方面具有较大的不确定性。这些特点导致对生物仿制药在临床实验上有更高、更全面的要求。
我国是仿制药大国，生产的化学药品绝大多数是仿制药。我国批准的新药数量不少，但技术含量相对较高的一类新药占比例不到10%，其中真正意义的创新药很少。
从1989年第一个重组蛋白质药物产品开始，我国生物仿制药已有多年历史。
已经批准上市的13类25种382个不同规格的基因工程药物和基因工程疫苗产品，只有6类9种21个规格的产品属于原创，其余都属于仿制。目前国内正在研究的100多个生物药物绝大部分都属于改进型仿制药。
