大多数的肿瘤患者最终死于肿瘤的侵袭和转移。以结直肠癌为例，如果肿瘤没有转移，外科手术的治疗方法可以是根治性的;但是如果发生了肝脏、肺或脑的转移，患者的预后非常差，将直接威胁患者的生命。大量临床研究表明，结直肠癌患者即使只是发生了淋巴结的转移，其预后也明显变差。
因而解构出肿瘤转移的本质将从根本上改变恶性肿瘤的治疗前景。
肿瘤转移涉及一系列复杂的生物学步骤
肿瘤转移是一个多步骤、多阶段、多途径，涉及多基因变化的一系列复杂过程，这一系列复杂的步骤称为“侵袭-转移级联反应”，具体包括局部浸润、血管内渗(intravasation)、转运、血管外渗(extravasation)、形成微小转移灶和局部克隆性生长6个步骤。
长期以来大家都认为转移是肿瘤发生的晚期事件。实际上目前大量的证据表明，肿瘤的转移很早就已经开始发生。由于肿瘤细胞跨过各个步骤的效率不同，形成肉眼可见的转移灶需要相当长时间。
根据肿瘤转移的本质，肿瘤转移的步骤可以将其简化为三步程序，即将局部浸润、血管内渗、转运、血管外渗、形成微转移合并为第一个阶段，第二阶段涉及克隆化能力的获得，第三步为微转移发展为可见的转移灶，并致肿瘤的复发和远隔器官的转移。
肿瘤转移的模型
目前对肿瘤转移的认识可以概括为三种模型。第一种模型表明，在肿瘤发生的较晚阶段，原发肿瘤内的极少数瘤细胞，当转移相关的基因突变积累到一定程度后，逐渐或随机获得转移能力，这一模型即为经典的肿瘤转移模型或称随机模型;这一模型，肿瘤转移相关基因主要在原发肿瘤的少数细胞中表达，随着肿瘤发生时限的增加，其转移能力也相应增加。第二种模型认为，即使在原发肿瘤，部分肿瘤细胞具有转移瘤的分子特征，这表明转移是肿瘤发生的早期事件。近期有关肿瘤干细胞的研究认为，在腺瘤形成晚期即有迁移肿瘤干细胞的存在，而迁移肿瘤干细胞是形成转移的重要基础。第三种模型模型综合了前两种模型的特点。转移是少数肿瘤细胞的特权还是多数肿瘤细胞的特性仍需要大量的证据去明确。
肿瘤细胞转移特性的异质性
原发肿瘤肿瘤细胞在各种生物学特性包括转移特性方面均具有异质性。肿瘤细胞内在的基因组不稳定性是肿瘤细胞转移特性的异质性主要根源。肿瘤相关的染色体增多、缺失、重排与肿瘤细胞基因组不稳定和异质性相关。DNA的完整性受到损害可危及细胞周期进程，导致端粒功能的障碍、细胞遗传学异常与染色体不稳定等。
肿瘤转移的分子基础
在肿瘤的发生发展中存在大量的癌基因及抑癌基因的功能失调。在肿瘤细胞的浸润和转移过程中，也有多种基因的参与，它们促进或抑制肿瘤转移的发生，它们的功能失调参与肿瘤转移的各个阶段。
目前发现的肿瘤转移相关基因数量非常之多，其中有不少基因在肿瘤的发生中也起着非常重要的作用。将某些基因确认为肿瘤转移相关基因实际上是比较粗糙的，应该明确其作用于肿瘤转移的关键阶段。
根据相关基因参与肿瘤转移的具体步骤可以将肿瘤转移相关基因分为以下几类。第一类为肿瘤启动相关基因，如KRAS、BRAF、EGFR、HER2、P13K
、APC、p53、PTEN、BRCA1及VHL1等，它们部分属于癌基因，部分属于抑癌基因，与肿瘤细胞无限的增殖潜力、生存及基因组不稳定性有关;第二类为转移启动相关基因，与肿瘤细胞的浸润、血管内渗及转运、血管形成、上皮间叶转化(Epithelial
mesenchymal transition,
EMT)有关;第三类为转移进展相关基因，与肿瘤细胞的血管重构、免疫逃逸、血管外渗等有关;第四类为转移毒力基因，与肿瘤细胞器官特异性的功能有关。
确定肿瘤转移的分子基础具有十分重要的作用。由于认为肿瘤转移过程是由一组相关基因启动，因而除经典的单个基因的功能研究模式之外，对由一群基因组成的分子标签(Molecular
Signatures)在肿瘤转移中的作用也受到重视。首先这种肿瘤转移相关的分子标签(Molecular
Signatures)对于肿瘤转移风险预测及预后判断具有非常重要的作用，另外它们共同参与肿瘤转移的关键步骤，为肿瘤转移的鸡尾酒式的疗法奠定了基础。无疑发现和确定肿瘤转移关键基因将在相当长的一段时间仍将是肿瘤转移领域研究的重要内容。
虽然目前揭示了许多在肿瘤转移过程中起重要作用的分子，但是有一些本质的问题尚需要回答。为什么在肿瘤转移过程中，肿瘤细胞会发生如此的变化?它获得的起始信号到底是什么?真的有特异性参与肿瘤转移的分子吗?
基因突变是影响肿瘤转移过程中相关分子的重要基础，除此之外，调控肿瘤转移的表观遗传因素、遗传学与表观遗传学因子之间的相互作用无疑是将来需要回答的重要问题。
肿瘤细胞的侵袭：上皮间叶转化
发生转移首先须局限性侵袭，这需要原发部位的肿瘤细胞发生许多表型改变。上皮间叶转化(Epithelial
mesenchymal transition,
EMT)就是肿瘤细胞失去许多上皮细胞的表型而获得间叶细胞的形态，从而获得运动和侵袭的能力。EMT普遍存在于胚胎发育过程，与某些形态发生和组织重建有关，在创伤修复过程中也存在EMT这一改变，这提示肿瘤的侵袭与正常胚胎发育和创伤修复存在高度的相似性。EMT过程中，与这种表型的改变相一致同时存在其基因型的改变。值得关注的是，肿瘤细胞EMT表型是完全可逆的，一旦肿瘤细胞完成了侵袭转移过程，它们还要经过间叶上皮转变(Mesenchymal
epithelial transition,
MET)过程而恢复上皮样细胞表型。EMT与MET的互相转化表明肿瘤细胞的侵袭能力的改变似乎并不主要是由于肿瘤细胞基因突变的累积，而是取决于相关表观遗传学因子，Snail、Slug、Twist、SIP1及FOXC2等在胚胎发育中起关键作用的转录因子以及小分子RNA在肿瘤细胞的EMT过程中起重要作用。
近来有趣的发现是将EMT与肿瘤干细胞联系在一起。有研究证据发现，将肿瘤细胞人工诱导EMT，其肿瘤细胞具有肿瘤干细胞的表型。因而启动EMT的重要因子同样参与肿瘤细胞的重新编程(reprogramming)。这也给肿瘤干细胞的研究带来新的冲击，肿瘤细胞可以重新编程为肿瘤干细胞。EMT及肿瘤细胞向肿瘤干细胞的转化是否都是肿瘤细胞重新编程的具体体现呢?肿瘤细胞的重新编程在肿瘤转移中的作用无疑是一个更大范围内的课题。
值得关注的是参与EMT的重要转录因子它们本身很少发生突变，它们的开放到底是由何种信号启动的呢?是来源于原发肿瘤形成后细胞转化的延续，还是来源于其它一种特定的异源信号呢?
启动肿瘤转移的关键信号：微环境在肿瘤转移中的作用
肿瘤细胞在侵袭及转移的过程中发生了急剧的变化，这种急剧的变化一定是由某种信号启动和维持的。这种信号很可能来源于肿瘤细胞周围的微环境。微环境的变化如缺氧及营养缺乏、低pH、炎症因子以及TGFb等相关信号在启动肿瘤细胞转移中其关键作用。研究观察到，发生EMT改变的肿瘤细胞往往处在肿瘤上皮与间质的交界处(或称为肿瘤浸润前缘)。一直以来在肿瘤的研究中人们更多地关注于肿瘤实质即肿瘤细胞自身的改变，而肿瘤间质在肿瘤的发生、演进及转移中同样发挥着重要作用。肿瘤的这些间质成分包括成纤维细胞、肌成纤维细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞、淋巴细胞等，它们提供着启动肿瘤转移的关键信号。与针对肿瘤细胞自身的大量研究比，这是一个相对较薄弱但是令人激动的领域。在肿瘤转移的研究设计中，许多的研究方法要随之而做出改变。例如裸鼠模型并不是研究肿瘤转移的合适模型，它忽略了重要的微环境信号。制作出符合人类肿瘤特征的肿瘤转移模型无疑对于解释肿瘤转移过程中肿瘤细胞与微环境之间的相互作用无疑具有重要的作用，也是我们肿瘤转移研究中需要解决的基本工具。
克隆形成：土壤和种子
许多肿瘤细胞转移后并不能成功形成转移灶，属于无效转移。克隆形成是转移所有阶段中的限速步骤。在肿瘤转移的过程中，肿瘤细胞获得克隆形成的能力与向远隔器官播散的能力是有区别的。来源于原发部位的许多肿瘤细胞均可播散至全身，但它们大部分并不具有克隆形成能力，很少能成功形成肉眼可见的转移灶。产生这种情况的原因是新的组织环境无法提供迁移的肿瘤细胞以合适的微环境如各种生长因子等。十九世纪英国外科医生Stephen
Paget提出的土壤和种子学说很好地说明了新的肿瘤微环境对于转移的肿瘤细胞的选择作用。这也在一定程度上可以解释部分肿瘤嗜器官性转移，如乳腺癌易转移至骨、肺、脑;前列腺癌易转移至骨;结直肠癌易转移至肝脏。确定肿瘤嗜器官性转移的规律将有助于发现调节肿瘤细胞克隆形成的关键因子。
有转移干细胞吗?
按照肿瘤干细胞的理论，肿瘤干细胞是存在于肿瘤细胞内少数具有自我更新和多向分化潜能的肿瘤细胞，那么它就应该可以产生生物学特性包括转移特性各异的肿瘤细胞，这些细胞是转移干细胞吗?转移干细胞难道又是肿瘤干细胞中的少量群体吗?最接近转移干细胞的概念是又Thomas
Brabletz在2005年提出的迁移肿瘤干细胞的设想。转移干细胞在胰腺癌中也获得了初步的证实。
但是近年来的研究逐渐打破了肿瘤细胞与肿瘤干细胞之间的界限，肿瘤细胞在某些情况下可以逆向转化为肿瘤干细胞，如同强制同时转入多个转录因子可以使得分化细胞变为全能性干细胞一样，转入EMT相关调控因子也可将肿瘤细胞变化干细胞样肿瘤细胞。这种重新编程是如何完成的无疑是肿瘤转移研究的一大挑战。
参考文献:
1. Chiang AC, Massagué J. Molecular Basis of Metastasis. N
Engl J Med. 2008 Dec 25;359(26):2814-23.
2. Weinberg RA. The biology of cancer.New York: Garland
Science, 2007.
3. Brabletz, T., Jung, A., Spaderna, S., Hlubek, F., and
Kirchner, T. (2005). Opinion: migrating cancer stem cells - an integrated
concept of malignant tumour progression. Nat Rev Cancer 5, 744-749.
4. Fidler, I.J. (2003). The pathogenesis of cancer metastasis:
the 'seed and soil' hypothesis revisited. Nat Rev Cancer 3, 453-458.
5. Mani SA, Guo W, Liao MJ, Eaton EN, Ayyanan A, Zhou AY,
Brooks M, Reinhard F, Zhang CC, Shipitsin M, Campbell LL, Polyak K, Brisken C,
Yang J, Weinberg RA (2008) The epithelial-mesenchymal transition generates cells
with properties of stem cells. Cell 133(4): 704-715
6. Hermann PC, Huber SL, Herrler T, Aicher A, Ellwart JW, Guba
M, Bruns CJ, Heeschen C (2007) Distinct populations of cancer stem cells
determine tumor growth and metastatic activity in human pancreatic cancer. Cell
Stem Cell 1(3): 313-323
7. Ramaswamy S, Ross KN, Lander ES, Golub TR (2003) A
molecular signature of metastasis in primary solid tumors. Nat Genet 33(1):
49-54
8. Tavazoie SF, Alarcon C, Oskarsson T, Padua D, Wang Q, Bos
PD, Gerald WL, Massague J (2008) Endogenous human microRNAs that suppress breast
cancer metastasis. Nature 451(7175): 147-152
9. Minn AJ, Gupta GP, Siegel PM, Bos PD, Shu W, Giri DD, Viale
A, Olshen AB, Gerald WL, Massague J (2005) Genes that mediate breast cancer
metastasis to lung. Nature 436(7050): 518-524
10. Grivennikov SI, Greten FR, Karin M (2010) Immunity,
inflammation, and cancer. Cell 140(6): 883-899
