俗话云：人吃五谷杂粮，哪能不生病?人生病了，就得看病吃药。也有人过于自信自己身体的康复能力，或者出于经济原因，或者是怕麻烦，硬扛着不就医。有些小毛病，比如感冒或轻度腹泻，硬扛的确能扛过去。但对大多数疾病而言，不及时诊断和治疗，会让病情发展，或转为慢性病变，到头来仍然无法不使用药物，而等到疾病发展到严重阶段再使用药物，疗效会事倍功半。因此，有病及时就医，是一种正确的生活常识。
治疗疾病的药物成千上万，即使针对一种疾病的治疗药物，往往也有数种甚至10多种。医生在给患者开处方时，实际上是在做多选题。在我国绝大多数医院，医生开具处方药物往往依据的是临床经验，而不是客观指标。这样做的结果是，一部分疾病得到了治愈或控制，但也难免有一部分药物“文不对题”，最终医生是“劳而无功”，加剧了目前已经十分紧张的医患关系。
药物一旦进入人体，无非有四种结果：一是即有效又无毒副反应，医生和病人皆大欢喜，这是最好的结果;二是有效但有一定的不良反应，只要不良反应在用药结束后消失，或者反应不严重，病人在大多数情况下是可以接受的;三是无效也无害，好在多数医生会在数天内发现药物无效，会更换药物，因此这种情况无伤大雅;最让人无法接受和容忍的是第四种情况，即用药后不但没有效果，反而有比较严重的毒副反应，使病人的病情雪上加霜!
为了把药物选择准确，科学家和医学家们尝试了许多方法，获得了一定的成效，但仍然无法令人满意。随着人类基因组学研究的进展，药物基因组学应运而生，使人们终于可以揭去药物疗效与毒副反应的神秘面纱，为更加高效和安全的用药带来了曙光。
药物基因组学的概念
药物基因组学(Pharmacogenomics)，又称基因组药物学或基因组药理学，是药理学或基因组学的一个分支。它是研究基因组或基因变异对药物在人体内吸收、代谢、疗效及不良反应产生影响的现象及其机制，从而指导新药开发和合理用药的一门新学科。
药物基因组学的发展历史
药物基因组学是在药物遗传学(pharmacogenetics)基础上发展而来的。药物遗传学的概念在20世纪50年代由Vogel提出，主要是研究药物反应的遗传学基础。药物基因组学所包含的内容更加宽泛，除药物遗传学外，还包括与药物反应有关的所有遗传基因组学信息、药物代谢靶受体与转运蛋白相关信息。
20世纪90年代，随着分子生物学和分子遗传学迅猛发展以及人类基因组计划的实施，人类基因多态性不断被发现，人们逐步认识到药物在进入人体后的所有过程均与基因有关。1997年6月，Abbott和Genenset两大制药公司共同发起了药物基因组计划，随后又有大批制药公司进入该领域，先后构建了个体遗传与药物反应的多样性数据库。同年，美国食品药品管理局(Food
and Drug Adminstration，FDA)和欧洲药品评价局(European Medicines Evaluation
Agency，EMEA)发表了药物基因组学的指导性文件，要求制药企业在药物开发过程中，提供药物代谢及相互作用的药物基因组学数据,为药物使用剂量提供依据。这些举动标志着药物基因组学时代的到来。
2005年，美国FDA颁布了《药物基因组学数据报送—新药开发行业指南》，要求新药申报时提供药物基因组学资料。同年，国际“遗传药理学研究网络”(PGRN)和“药物基因组学知识库”(PharmGKB)设立。2007年，FDA首次批准了一种药物基因组学检测方法，用于判断常用抗凝药物-华法林的用量及敏感性。截止到2011年，美国FDA批准的70余种药物的说明书上已有药物基因组学信息，用于预测不同基因型患者在应用药物时的疗效和毒性。
国内的药物基因组学研究已经迈过了起步阶段，正在快速发展。中南大学、复旦大学、上海交通大学、北京大学、清华大学、西北大学、中科院上海药物所等高校及科研院所已经在药物基因组学方向取得了不少成果。有条件的医院也已开始尝试将药物基因组学用于指导临床用药。
药物基因组学的研究内容
药物基因组学是以提高药物疗效及安全性为目标，研究影响药物吸收、转运、代谢、清除等个体差异的基因特性，以及基因变异所致的不同患者对药物的不同反应，由此为平台开发新药、指导合理用药、提高药物作用有效性、减少药物不良反应、降低药物开发总成本，从而提高疾病的治疗质量。
药物基因组学的研究步骤大致如下：(1)依据公共数据库已报道的基因多态性及突变情况，结合观察对象的基因组或基因测定数据，筛选可能的变异基因;(2)研究变异基因对药物吸收、代谢、疗效和不良反应的影响;(3)研制能够用于判断药物疗效和不良反应的基因诊断技术或开发变异基因诊断试剂盒;(4)在病人使用药物之前，进行相关基因检测，协助选择合适的药物，制定恰当的用药剂量和用药周期。
药物基因组学研究的对象主要是药物代谢酶、药物转运体和药物受体基因。通过明确这三类基因的序列及表达变化，来判断药物有效性、排泄规律及毒副作用。
药物基因组学在临床上的应用
应用药物基因组学指导用药应符合以下原则：(1)患者的基因变异已经被证明可以影响药物疗效或不良反应;(2)基因检测必须准确;(3)基因检测结果应尊重个人意愿进行保密。
下文介绍几种临床上比较常用的药物与药物基因组学之间的关系。
1. 华法林
华法林是常用的口服抗凝药，主要用于预防和治疗血栓性疾病。华法林的有效治疗范围比较窄，有效剂量难以把握，尤其在使用早期，使用不当容易导致严重的出血。
CYP2C9是影响华法林代谢的主要蛋白酶之一，其编码基因有较多的遗传多态性，比较常见的多态性有CYP2C9*2和CYP2C9*3，这两种基因型所产生的蛋白酶比野生型CYP2C91酶活性分别降低了30%和80%。因此，CYP2C9基因变异的个体在接受华法林治疗时对剂量的需求低，服用华法林后达到稳态浓度的时间比较长，在治疗初期有更高的出血危险性。
此外，维生索K环氧化物还原酶(VKOR)是华法林的作用靶点，如果这个酶的基因出现变异，则使用者需要华法林的剂量比常规剂量高。
2. 他汀类药物
他汀类药物被广泛用于治疗高胆固醇血症和预防冠状动脉粥样硬化相关疾病。一般情况下，他汀类药物很安全，但偶尔会有不良反应，如横纹肌溶解，它是一种因肌细胞产生毒性物质而导致肾损害的一种疾病，俗称肌肉溶解。在每天80mg斯伐他汀的用量下，约有0.9%的患者会产生肌病。SLCO1B1基因的变异会导致其编码蛋白在肝内增加结合他汀类药物的能力，使药物在体内过量残留。研究显示，携带两个SLCO1B1基因风险标记的人群在使用他汀类药物时，产生不良反应的概率为15%，而非携带者发生不良反应的概率仅为0.3%。
3. 别嘌呤醇
别嘌呤醇是治疗痛风或高尿酸症的常用药物，不当使用可能会有严重的皮肤反应。在使用别嘌呤醇的病人中，凡是产生皮肤不良反应者，100%会有HLA-B*5801基因变异。因此，在使用别嘌呤醇进行治疗前，应检测患者是否是HLA-B*5801基因型携带者。
4. 硝酸甘油
硝酸甘油是抗心绞痛急性发作的首选药物，但有些患者服用之后没有疗效，从而贻误最佳治疗时机而导致患者死亡。乙醛脱氢酶2基因(ALDH2)如果有变异，则会降低酶的活性，使硝酸甘油代谢受阻，无法产生有效的扩张血管的活性产物—“一氧化氮”，使得硝酸甘油难以发挥药效。
此外，ALDH2还参与酒精在体内的代谢。该基因变异时，酒精代谢受阻，大量乙醛滞留在体内，给肝脏造成损伤，这就是酒精性肝硬化的重要原因。
我国有ALDH2基因变异的人群数量较大，约为总人数的20%。
5. 氨基糖苷类抗生素
氨基糖苷类抗生素常用于格兰氏阴性菌所致的严重感染，如脑膜炎、呼吸道、皮肤、创伤感染等。此类抗生素包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素和新霉素等，使用不当会导致患者发生严重的药物性耳聋。
大量研究证实，线粒体DNA 12S rRNA基因A1555G或C1494T这两种基因变异，是氨基糖苷类抗生素引发感音神经性耳聋的罪魁祸首。
6. 卡马西平
卡马西平是一种用于治疗癫痫的首选药物，同时也可以用于治疗三叉神经痛、躁郁症和心律失常等。卡马西平可能会引起严重甚至致死的皮肤反应。在亚洲人群中，每1000人就有1-6人会出现这种不良反应，其原因是患者具有人白细胞抗原等位基因HLA-B*1502。美国FDA建议，医生开具卡马西林(包括同类产品)前，应让患者接受HLA-B*1502基因检测，尤其是亚洲患者。阳性携带者不宜使用卡马西平。
7. 氯吡格雷
氯吡格雷是一种新型的抗血小板药物。CYP2C19基因的变异体对氯吡格雷的药物动力学及药效动力学均有不同程度的影响。有些变异可使药效下降，有些变异则可增加出血的危险。氯吡格雷在中国的使用日益普遍，价格也比较昂贵。如果不进行基因检测就盲目用药，既对身体造成危害，还要蒙受较大的经济损失。
8. 伊立替康
伊立替康是常用的治疗结、直肠癌等多种癌症的药物，约40%患者会发生不良反应，如腹泻和嗜中性粒细胞减少。伊立替康进入体内后被代谢生成活性产物SN-38，SN-38与拓扑异构酶Ⅰ结合，引起DNA双链断裂，诱导细胞凋亡。UDP葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1)可以催化SN-38代谢为无活性的SN-38G。UGT1A1基因突变会造成中性粒细胞降低及其它毒性反应。
结语
在世界范围内，药物基因组学日益受到重视，它代表了药物治疗学新的发展方向。尽管我国在药物基因组学研究方面取得了一些进展，但临床的应用却是凤毛麟角。究其原因，主要有三个方面：(1)临床医生对药物基因组学的认识不足;(2)患者不愿为基因检测买单;(3)目前的基因检测制度限制了研究成果在医院的使用。为了推动药物基因组学为患者服务的速度，本人建议：(1)政府卫生主管部门摒弃目前对基因检测的严格限制，制定新的基因检测规范与制度，让已确定的基因检测早日走进医院;(2)国家药监局应要求药物生产厂家注明所生产的药物与药物基因组学的关系;(3)医院应设立“药物基因组学检测室”，让药物基因组学成为象常规生化一样的检测类别;(4)加大对药物基因组学应用的宣传普及，在提高临床医生认识的同时，让普通百姓也了解基因检测指导用药的重要性。
凡是有益于人类健康的行为，一定能够为大众所理解。相信在不久的将来，基于药物基因组学的“个体化治疗”会在中国大地上遍地开花，使华夏子孙的健康水平迈向更高的台阶!
