癌症治疗抗体的开发

　　近年来利用单克隆抗体(mAbs)治疗癌症取得了相当大的成功。抗体药物偶联抗癌药成为了淋巴瘤和实体瘤强有力的新治疗选择，免疫调节抗体近来也取得了显著的临床成效。开发治疗抗体要深入了解癌血清学，蛋白质工程技术、作用及耐药机制，以及免疫系统与癌细胞间的相互作用。

　　临床癌症抗体的开发

　　成功开发可用于临床的候选抗体涉及科学和临床前评估一系列复杂的过程，需深入了解癌症生物学和抗体在体内的特性。必要的临床前鉴定包括鉴别抗体的物理和化学特性;利用多组正常和恶性组织详细特异性分析抗原表达;研究免疫效应子功能以及抗体信号通路效应;分析抗体在移植或同源肿瘤系统中的体内定位和分布;抗体嵌合(chimerization)和人源化(或利用噬菌体表面展示技术和转基因小鼠生成纯人类抗体);以及观察单独使用抗体或偶联放射性同位素或其他毒性药剂的体内治疗活性。

　　关于抗体分析的临床阶段，主要的目标一直是确定单抗、放射性同位素或毒性药剂传递系统的毒性和疗效。然而对潜在治疗抗体进行临床评估最重要的一个步骤就是体内特异性——患者体内确定抗体的生物分布(通常采用放射示踪)以评估抗体摄取在肿瘤和正常组织中的比值。这一信息对于合理设计抗体疗法至关重要，因为了解正常组织的靶向信息对预测毒性作用非常重要。此外，正常组织摄取的抗体量还可帮助确定获得最佳肿瘤和血浆抗体浓度所需的剂量，以及以高蛋白加样量可能建立的抗原-受体饱和效应。在澳大利亚墨尔本Ludwig癌症研究所，研究人员开发了一个临床试验模型，将生物分布、药代动力学和药效学分析与毒性评估结合到一起。

　　这一试验设计已经成功应用到了超过15种抗体的癌症患者人体试验。这种方法可用于鉴别抗体的特性，包括影响生物分布、可显著影响效能的微细的物理化学变化。定量正常组织的分布，确保了准确评估负荷剂量与肿瘤浓度之间的关系，而不再取决于血浆浓度和清除率来确立最佳剂量。成功使用这一方法的实例包括对小鼠EGFR特异性抗体528和225(西妥昔单抗的前体)的早期生物分布研究，鉴别肝抗原对全身抗体的沉降(由于野生型EGFR的表达)，以及对于到达肿瘤的抗体浓度的影响。近期有越来越多的研究曲妥珠单抗(靶向ERBB2)生物分布和体内评估肿瘤ERBB2表达。

　　在非霍奇金淋巴瘤(NHLs)中，对于FDA批准的CD20特异性放射性免疫偶联物托西莫单抗(tositumomab)和替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)，在初期试验中评估肿瘤放射性偶联物的生物分布和全身放射量测定是非常必要的，可探索患者对于质量及治疗剂量的适应性。结合其他的药效研究，包括带有磁共振成像的电脑断层扫描，正电子发射断层扫描、血浆蛋白，细胞和基因组分析，以及肿瘤活检，也可以确定抗体对一条信号通路功能的阻断效应。

　　由于抗体自身的治疗活性可能有限，更多的重点应放置在提高抗体的生物效应器功能上，例如ADCC(通过优化Fcγ受体(FcγR)结合)和细胞毒性作用，以及利用抗体作为毒性药物的传递工具。