曹雪涛院士最新Nature子刊文章发现新蛋白

生物通报道：来自第二军医大学免疫学研究所，医学免疫学国家重点实验室等处的研究人员首次发现了一种能够在免疫细胞内识别入侵的病原微生物DNA和RNA的蛋白分子，从而通过一种非经典的信号转导通路激活免疫细胞产生干扰素以迅速清除病原微生物。这一研究成果公布在Nature Immunology杂志上。

领导这一研究的是第二军医大学免疫学研究所所长曹雪涛院士，其05年当选中国工程院院士，主要从事肿瘤免疫治疗和分子免疫学方面的研究，以通讯作者在Nature Immunology、Immunity、Blood、J Immunol，Cancer Res, J Biol Chem等SCI收录的国外杂志发表论文上百篇。

去年曹雪涛院士受邀在《Nature Immunity》上发表评述文章：New DNA-sensing pathway feeds RIG-I with RNA，为发表在Cell和Nature Immunity的热点免疫学文章进行评述。他撰写了免疫细胞识别病原微生物DNA以诱导I型干扰素产生的分子机制研究评述，提出了该领域目前呈现的6方面研究热点。

免疫系统如何识别病毒入侵从而迅速产生干扰素、有效地触发天然抗病毒免疫防御功能进而清除病毒感染，是生命科学与医学研究中的重大科学问题。其中，寻找能够识别入侵细胞内病毒的分子并研究其作用机制更是前沿热点领域。

在最新的这篇文章中，研究人员首次发现了一种被称为Lrrfip1的蛋白分子，能够在免疫细胞内识别入侵的病原微生物DNA和RNA，进而通过一种非经典的信号转导通路激活免疫细胞产生干扰素以迅速清除病原微生物。Nature Immunology配发专题评论，认为该研究为人们深入认识免疫系统如何抗御病原微生物感染的机制和抗感染免疫药物的设计提出了新方向。

这种Lrrfip1能直接识别并结合病原微生物双链DNA和双链RNA，随后结合并活化一种信号分子，再通过结合I型干扰素产生的关键转录因子，促进乙酰化转移酶P300在干扰素启动子区聚集，形成一个干扰素基因表达增强三相复合体，从而促进干扰素产生。该研究发现了一条不同于经典模式的、由胞内核酸识别分子Lrrfip1及其下游信号分子组成的免疫识别病原微生物核酸及触发I型干扰素产生的新型分子途径，为抗感染药物的设计提供了新的靶点和思路。

在09年，曹雪涛院士接连发表了4篇文章，分别解析肿瘤免疫逃避机制，分泌载体膜蛋白研究进展以及癌症与炎症的关系。

世纪杀手癌症具有复杂的逃避免疫攻击的机制，其中一种伎俩就是在肿瘤微环境中不断诱导产生抑制免疫的调节性T细胞蓄积，协助癌细胞逃避免疫攻击。尽管目前以树突细胞（dendritic cell，DC）为基础的癌症疫苗可以诱发自动的抗肿瘤免疫，但是人们逐渐发现调节性DC细胞亚群可能诱导肿瘤抗药性，这一研究领域逐步受到重视。

曹雪涛小组发现在脾、肺和肝的间质微环境中，具有调节功能的树突细胞逐步产生（CD11clowCD11bhighIalow DCs）。这类树突细胞的产生会促进肿瘤细胞逃避免疫攻击，然而，在肿瘤微环境中，这类细胞是如何产生的，机制一直不明朗。

曹雪涛等人从肿瘤组织中分离新鲜的肿瘤细胞模拟肿瘤微环境，在这个环境中培养树突细胞，结果发现肿瘤细胞能促进树突细胞分化成各种不同功能的树突细胞亚类，包括调节性的树突细胞亚类。最后，研究结果证实肿瘤细胞能促进树突细胞分化成诱导肿瘤抗药的调节性树突细胞亚类。

（生物通：万纹）

原文检索：

The cytosolic nucleic acid sensor LRRFIP1 mediates the production of type I interferon via a β-catenin-dependent pathway

Intracellular nucleic acid sensors detect microbial RNA and DNA and trigger the production of type I interferon. However, the cytosolic nucleic acid–sensing system remains to be fully identified. Here we show that the cytosolic nucleic acid–binding protein LRRFIP1 contributed to the production of interferon-β (IFN-β) induced by vesicular stomatitis virus (VSV) and Listeria monocytogenes in macrophages. LRRFIP1 bound exogenous nucleic acids and increased the expression of IFN-β induced by both double-stranded RNA and double-stranded DNA. LRRFIP1 interacted with β-catenin and promoted the activation of β-catenin, which increased IFN-β expression by binding to the C-terminal domain of the transcription factor IRF3 and recruiting the acetyltransferase p300 to the IFN-β enhanceosome via IRF3. Therefore, LRRFIP1 and its downstream partner β-catenin constitute another coactivator pathway for IRF3-mediated production of type I interferon.

作者简介：

曹雪涛

男，1964年出生，教授，博士生导师，05年当选中国工程院院士。现任浙江大学医学院免疫学研究所所长、第二军医大学免疫学研究所所长、医学免疫学国家重点实验室主任。目前是中国免疫学会理事长，“长江计划”特聘教授，国家973免疫学项目首席科学家，863计划医药生物技术领域专家，国家自然科学基金免疫学重大项目和创新团队项目负责人。任《中国肿瘤生物治疗杂志》主编、Cell Mol Immunol杂志副主编、Cancer Immunol Immunother(IF4.3)、 Hematologia (IF5.0) 、Cancer Science (IF3.9)、Gene Therapy (IF4.8)、Eur J Immunol (IF4.8)、J Biol Chem （IF5.8）等杂志编委。

曹雪涛教授对树突状细胞（DC）的免疫学和肿瘤的免疫与基因治疗开展了比较系统深入的创新性基础研究和临床应用研究。发现了一种具有重要免疫调控功能的新型DC亚群，且发现成熟DC在基质作用下能进一步增殖和分化，论文发表于Nature Immunology；提出了DC的免疫调控新机制并发现其具有两类新的功能；从人DC cDNA文库中自主发现多条全长新基因并研究了其中20余条的功能，发现的10余种新分子获得HUGO命名；提出了免疫与基因治疗肿瘤的新途径并开展了其应用研究。以通讯作者在Nature Immunology、Immunity、Blood、J Immunol，Cancer Res, J Biol Chem等SCI收录的国外杂志发表论文136篇（影响因子>5分41篇），此外，与国内外学者合作在Nature Medicine等发表SCI收录论文10篇，论文被SCI他引1300余次。编写和共同主编专著3部，参编10部。第一完成人获国家自然科学二等奖1项（2003）、中华医学科技一等奖1项(2006) 、上海市自然科学一等奖1项(2006) 、上海市科技进步一等奖1项（2001）、军队科技进步一等奖1项（1998）、国家II类新药证书2个、获得授权的国家发明专利10项。指导的6名博士生获得全国百篇优秀博士论文。

研究方向：1）肿瘤免疫治疗，2）分子免疫学