药物研究中的“平衡感”

　　我给学生上课，或者是给外行科普，总爱打这个比方，即成功上市的药物好比是在体育比赛中十项全能的冠军。也许它的成绩赶不上短跑也赶不上跳高冠军，但它一定比短跑冠军的跳高成绩好，或者比跳高冠军的短跑成绩好。

　　不过在我写这篇博文时有点疑惑，这真的是我自己的体会，还是曾经在哪里看到过这样一个巧妙的比喻记了下来。过后使用时又忘了出处，从此陷入“不自觉抄袭”的状态?如果哪位网友看到以前的文章中有这种说法，拜托务必要告诉我一声。今后我再打这个比方时，一定把荣誉归于原作者。

　　中国传统哲学是讲究中庸之道的，不知道是否有人会把这一点和药物研究联系起来，说我们祖先早就有现代药物的研究理念。虽然哲学思想和科学的认识论有一定内在联系，不过哲学观点本身并不意味着科学上的成就。不少人有意无意地混淆哲学观念和科学实践之间的界限，从而得出一些似是而非的结论。

　　说道这里我想起一个笑话。两个学生在剑桥大学学习电子工程，一个来自埃及，一个来自印度。埃及学生对印度学生说“你知道吧，最近在尼罗河边发掘出成捆的电话线，这证明埃及人早就发明了电话了。”印度学生立刻反击：“前段日子我国在恒河边也进行了挖掘。”埃及学生忙问“发现了什么?”印度学生说“什么也没有!这充分证明，印度人早已经发明了无线电。”

　　现代意义上最著名的药物之一乙酰水杨酸(阿司匹林)，来源于柳树皮中的水杨酸，用于解热镇痛，至今在感冒药中依然大量使用。对于柳树皮具有镇痛作用的知识源自欧洲的传统用药，这其实和中药(TCM)、印度药(Ayurveda)及世界各地其它的传统用药没什么本质区别。它们都是在当代药物出现之前，人们用来对抗疾病的重要手段。不过，单独使用植物中的某一成分(水杨酸)，以及随后制备其衍生物(阿司匹林)改善其药学性质，却是现代药学所使用的方法，不应与传统药物混为一谈。

　　现代药物研究对于人类健康的贡献之大是有目共睹的，我也不必在这里列举什么数据。仅以上个世纪30年代青霉素的问世，改变了人类有史以来对于细菌感染致死束手无策为例，就可以说明这一点。

　　不过现代药物研究从十九世纪中后期发轫，至今不过150年的历史。早期的研究无疑大量借鉴了传统用药经验(至今也还在借鉴，只是需要更严格的科学手段加以确认)。自青霉素发现之后，人们对于从大自然中新发现的药物线索(所谓天然药物/天然产物)，以及化学合成手段的飞速发展，使人们逐渐摆脱了对传统用药的依赖。在相关学科领域不断发展的推动下，人们也开始使用内源性蛋白分子以及人工制备的抗体、疫苗(所谓生物药学)、核酸(所谓基因治疗)等，扩展了药物使用的范畴。尽管传统药物有过使用内源性蛋白的例子(如秋石中所含的尿激酶)，但当代生物药学和基因治疗所涵盖的范畴，是传统药物无法比拟，甚至无法想象的。

　　虽然上世纪80年代在制药界开始盛行的组合化学和高通量筛选，几乎把天然药物逐出主流药物研究的行列，但其自身不可克服的缺点在20年后的今天也变得日益明显起来。

　　类似的还有追求对单一靶点高选择性的分子，以及强大计算能力推动的合理药物设计这些策略。很明显，单独靠任何一项策略都不能解决当代药物研究所面临的挑战——每年问世的新药在大多数年份里不断创新低，研发费用却如坐火箭般地快速上升。

　　或许，天然产物的回潮，以及药物研究体系的再平衡是不可避免的。这种再平衡过程很可能意味着合理的(rational)与经验式(empirical)手段的综合运用。例如，对于组合化学，需要进化到兼具多样性的焦点库(focused library)以克服其多样性偏低和盲目性过大的问题;对于高通量筛选，需要进化到高内涵筛选以克服其假阳性和假阴性率高，及离体和在体试验相关性低的问题。此外，各种新兴的组学技术也为药物研究手段的进化带来推动力。

　　再平衡的另一个方面还在于，需要将传统上药物的散弹(shortgun)式作用(散字有问题，但在我的输入法中找不到正确的字——博主注)与当前流行的魔弹(magic bullet)式作用结合起来，形成所谓的magic shortgun策略。对于与某一疾病有关的多个靶点同时进行调控，会比单一靶点具有独特优势。特别是对于单一靶点的强烈抑制会带来致命副作用，而抑制减弱又不能达到满意治疗效果的时候，这种策略可能挽救一个即将被抛弃的药物靶点。

　　最后要说一句，虽然中国哲学里的中庸观念，对我们理解药物研究中的平衡思想也许不无益处，但药物研究中的“平衡”与传统哲学里的“中庸”绝不应混为一谈。