美国俄亥俄州立大学研究人员发现细胞质基因BAALC在白血病患者体内常过度活跃,这主要是由于细胞质基因BAALC启动子区域单核苷酸可遗传性的改变(SNP)为其自身提供了一个RUNX1转录因子的结合位点,导致了白细胞患者用常规治疗方法无法达到较好的效果。相关研究结果发表在2012年5月的PNAS上。
一小部分固有DNA的改变是白血病基因过度活跃的关键因素,最终影响了急性白血病患者的治疗效果。
美国俄亥俄州立大学综合癌症中心——Arthur G.James肿瘤医院和Richard
J.Solove研究所的研究人员开展了一项关于细胞质基因BAALC的研究。这一基因在急性髓系白血病和急性淋巴细胞性白血病患者的体内常过度活跃或过度表达,暗示普通疗法治疗白血病可能无法达到好的效果。此外,BAALC基因在恶性胶质瘤、黑素瘤和儿童胃肠道间质瘤等肿瘤中均有表达,暗示它在肿瘤形成过程中发挥作用。但是,对于该基因过度表达的机制,我们知之甚少。
这项研究发现BAALC的过表达是由基因组DNA上一种名为"单核苷酸多态性"
(SNP)的微小改变引起的。SNP改变了基因表达的开关,致使一些基因在不需要表达的时候保持活跃的状态。
主要研究者兼主任医师Albert de la
Chapelle博士说:"我们想要强调,这种SNP不会提高个体发生白血病的危险,但它容易引起BAALC的过表达,因而与白血病的发展有关,并且会造成不佳的治疗效果。"
这一发现发表在最近的PNAS杂志上,暗示SNP能作为一种预后的有用标记,用于指导急性白血病患者的治疗。
具体地说,SNP造成的DNA变化为一种名叫RUNX1的激活分子(一种转录因子)提供了结合位点,而该激活分子常参与正常和恶性血细胞的形成过程。研究表明:具有较高RUNX1蛋白水平的患者也同样具有较高的BAALC基因表达水平,相反,低的RUNX1蛋白水平也常伴随着低的BAALC基因表达水平。
de la Chapelle和他的研究团队选择了253名接受癌症和白血病B组临床试验的细胞遗传学正常的急性髓样白血病( cytogenetically
normal acute myeloid
leukemia,CN-AML)患者,并利用DNA测序检测了这些患者BAALC所在的基因组区域序列。分析发现了9种感兴趣的SNPs。接下来，研究人员从中选择了一种更为感兴趣的、名叫rs62527607[T]的SNP,它可能在BAALC基因的启动子区域提供了一个RUNX1蛋白的结合位点。
研究人员利用荧光素酶报告基因检测试验和凝胶电泳迁移率实验(EMSA)进行了体外研究,分析了BAALC启动子区域DNA和RUNX1蛋白的相互作用;另外,他们还对105名参加"德奥AML研究小组"实验的成年CN-AML患者进行了调查,并验证了以上研究结果,即:SNP引起的DNA改变与BAALC的高表达有关;
同时,BAALC的高表达水平又与RUNX1的高表达有关。
"我们怀疑这种SNP完全决定了BAALC的过表达,我们更相信它是造成BAALC过度活跃的主要因素。
