miRNA与癌症

　　疾病往往是由于对生理和病理应激作出的异常或不适当的反应所致。在过去的10年里，大量的研究揭示了哪些microRNAs (miRNAs) 参与调控了这些情况下的细胞行为。在3月16日的《细胞》(Cell)杂志上，来自德克萨斯大学西南医学中心的Joshua T. Mendell和 Eric N. Olson发表了题为“MicroRNAs in Stress Signaling and Human Disease”的文章，综述了miRNA调控应激信号的新兴原理，并运用这些概念理解了miRNA在疾病中的作用。

　　在癌细胞中参与正负反馈环是另一种miRNA常见的作用机制。这一点可通过miR-146a很好的证明， miR-146a通过NF- B信号激活，然后再通过靶向该信号的两个上游激活因子TRAF6和 IRAK1(图2C)，负反馈作用于这一信号级联反应。在小鼠中敲除miR-146a可以提高脾细胞中NF- B的活性，由此导致NF- B依赖性的骨髓样肉瘤形成。也有研究证实NF- B信号通路在某些情况下利用了miRNA介导的正反馈环路。NF- B可以转激活LIN28B，LIN28B编码的RNA结合蛋白可阻断let-7前体的加工，加速翻转。Lin28B依赖性的let-7下调可导致let- 7靶蛋白IL-6上调，进一步刺激NF- B。一旦被激活，该环路就会从一个稳定的状态转换到另一个状态，持续生成的IL-6激活促癌STAT3信号通路，let-7的下调会失去对致癌靶蛋白包括 MYC, KRAS和 HMGA2的抑制作用。Myc也可直接转激活LIN28B，由此降低它的负调控因子let-7的表达，形成一个重叠的正反馈回路。其他似乎参与了类似正反馈信号通路执行致癌信号程序的miRNAs包括miR-21和miR-143/145。借助于MAPK/ERK信号激活，miR-21可以抑制这一信号级联反应的负调控因子。而当miR-143/145靶向的Kras激活时，miR-143/145会受到抑制(图2D)。在这些例子中，恢复正常的 miRNA活性将导致负反馈环路恢复，正反馈回路阻断，由此降低致癌信号。

　　最后，我们认为miRNAs执行了信号缓冲(signal-buffering)的作用。通过靶向信号通路的正负调控因子，这些miRNAs有可能在不同的细胞环境下促进或是抑制了肿瘤形成，这取决于哪个靶标对特定细胞类型发病机制最至关重要。miR-26家族似乎就复合这一模式(图2E)。在肝细胞癌(HCC)中miR-26a 和 miR-26b水平往往降低，这些miRNAs的低表达与患者的缩短生存期相一致。在肝癌细胞系中表达miR-26a可抑制多种G1期 cyclins蛋白部分诱导细胞周期阻滞，将miR-26a导入HCC小鼠模型中可有效抑制肿瘤形成。而与之相反的是，在肝癌中发挥肿瘤抑制作用的 miR-26，在神经胶质瘤中这一miRNA家族却起的是促肿瘤形成功能。miR-26a在小鼠模型中加速了PDGF诱导的神经胶质瘤形成，最有可能是因为miR-26a直接靶向了PTEN，一个在许多癌症类型中的关键肿瘤抑制因子。很显然还需要开展更多的研究更进一步确定miR-26促癌或抗癌功能占主导地位的细胞环境的特征，以及这些相反活性下的全套靶标。尽管如此，这个例子还是突现了不同的表型输出有可能是由于miRNA介导对由正负调控因子组成的复杂靶向网络的异常调控所致。